PBL Fall 9: Immunförsvaret 2

Innehåll

• Antikroppar
  • Komplementärsystemet
  • Underlätta fagocytos
  • Försämra funktion hos sammankopplade ©
  • Somatisk hypermutation (endast B-celler)
  • RAG1/2 -protiner (B & T)
  • RSS-sekvens (B & T)
• Hur påverkar tunga kedjan antikroppens funktion
• Ig-klaser (G, M, E, D, A)
• Agglutination och andra sätt antikroppar kan verka
• Variation hos antikroppar
• B & T - celler
  • Var och hur de mognar
  • Organisation av T, Th, Plasma, Regulator celler m.f
• Diffentiering
• Specialiserade lymfocyters verkningsmekanism
• Hur B och T-celler samarbetar
• Allmänt
• Fördröjd överkänslighetsreaktion
• Tuberkulos
• Immunologisk tolerans
• Immunologiskt minne
• Lymfkärlens organisation och funktion

 

Sammanfattning

Somatisk rekombination = VDJ rekombination
Somatisk hypermutation = När B-celler aktiverats går de igenom hypermutation för att öka sin inbindning till antigen. 

 

Antikroppar

Det finns olika typer av Antikroppar och den stora skillnaden är, förutom variabla regionen (FAB), då den konstanta. Denna region avgöra klassen (isotop, Fc), alltså om det är IgG, M, E,D eller A. 

En antigen binder in till antigen-bindande siten på en antikropp. Den del av antigen som binder in kalla Epitope. Det kan finnas flera Epitope på samma antigen och flera olika plasmaceller kan producera antikroppar för dessa olika Epitoper.

Differentieringen av isotype byte (class switching) sker genom extern stimuli i form av olika typer av cytokiner och Th-celler. Beroende på angreppet kan olika former av klasser aktiveras på cellerna.

 

 

När antikroppar binder in till patogener så händer flera saker:

• Försämrar virues/bakteries funktion, dels genom blockering av proteiner när det binder in och sätter sig på ytan.
• Opsonization (märka patogen): Underlättar fagocytos genom att märka ut patogener
• Eftersom FAB-delen binder till patogen, sticker Fc delen ut. Denna upptäcks lätt av fagocyter och kan då fagocytera enkelt.
• Agglutination (klumpa ihop)
• Binder ihop flera patogener och inaktiverar dem. Det klumpar ihop patogener och gör de enklare att upptäcka.
• Aktivera komplementsystemet (IgG)

 

 

 

Variation av antikroppar - Somatisk rekombinering (VDJ) 

RSS är Recombination signal sequence (alltså 12 och 23 blocket, pilar i bilden).
RAG är det protein som binder in till detta säte och ser till at
TDT proteinet reparerar dubbelstrandsbrottet som uppstår i DNA strängen.

 

 

Hypermotationen

Ett enzym AID (Activation-induced deaminase) kommer att deaminera cytosin (C) och införa Uracil (U) i DNA strängen (specifika C-rika områden) och detta finns normalt inte där. UNG (Uracil-N-Glycosylase) kommer att ta bort de felaktiga Uracil och till slut kommer APE och skapa hack.Detta kommer att medföra att base excesion repair sparkar igång och lyfter bort och försöka laga felet. Detta görs dock med DNA-polymerase som då kommer införa fel, både på basparet och även på grannana. Detta medför att det uppstår flera olika mutationer på B-cellerna. 

Det som också kan hända är att G-C är bundet, C deamineras till U, vilket leder till att ett korrektionsenzym vill byta det till G-T. Detta är en felaktig kombination och kräver därför rättning som kan ge mutation.

När hypermutation startar sker det i snitt 1 mutation per celldelning, vilket är 1000 gånger fler än vad som händer normalt. För att sedan avgöra vilka som ska leva av dessa, måste de testas i "dark-zone" av germinala center (lymfkörtel).

B-celler med hög affinitet får överleva. Dessa kan binda till FDC (Follicular Dendritiska Celler), ta antigenen och presentera för Tfh-celler. Dessa överlever. Eftersom mindre och mindre av antigen kommer finnas i germinal center (eftersom det bundits upp av andra celler), så kommer det med tiden krävas högre och högre affinitet för att celler ska överleva. Därför skapas det med tiden B-celler som har än högre affinitet pga detta, annars går de in i apoptos. 

Det är T-celler som har bildat Tfh-celler (Follicular Helper) som tillsammans med FDC (follicular dendritic cells) som visar upp antigenerna i light zone.

 

B och T celler

När en T-helper cell har aktiverat en naive B-cell så kommer den gå in i den mörka delen av lymkörtel och börja hypermutera sig för att få bättre bindning till antigenen som aktiverat. Dessa celler som produceras kommer att testas mot antigen och om de har låg affinitet kommer de flyttas till ljusa delen och gå i apoptos. Andra som har fått hög affinitet kommer istället att aktiveras och börja bilda nya version av antikroppar.

Detta då dendritiska eller och T-hjälpar celler finns i ljus zonen.
Centroblast blir centrocyte när den kommer från mörka till ljusa delen.

Centroblaster blir sedan minnescell eller plasma cell.

Class-Switching (myta IgM eller IgD till IgE eller IgG, IgA )
Difentiering (plasma, minnes cell)

 

När en antigen binder in till en B-cell BCR receptor sker flera förändringar

• Ökad överlevnad och delning genom yttring av proteiner
• Interaktion med T-helper cell
• Fler Cytokin-receptorer ökar mottagligheten till cytokiner
• Ökade receptorer som känner av chemokiner och kan därför förflytta sig rätt

 

Somatisk hypermutation (B -celler)

Sker i lymfnodens Germline center, detta är runda områden. Dessa är i sin tur uppdelade i mörk och ljus område, där då B-cellerna flyttar sig mellan för mognad.

 

 

Tuberkulos

De flesta som får TBC kommer få det genom lungorna av att någon hostar och de får ner det i alveolerna i lungorna. Då kommer makrofager att samlas och försöka ta hand om detta, vilket är svårt. Det bildas en granuloma, en boll. Detta kommer efter tag läcak ut mot lymfsystemet och immunförsvaret kommer komma dit också. Detta är detta som syns på röntgenbilder. När både lymfceller och makrofager är på plats kallas det Gohn komplex. 

Till detta stadie kommer alla och de flesta, 90% kommer sedan att ha TBC latent i kroppen. Oklart om bakterierna dör eller om de bara ligger kontrollerade.

Några får, 5%, kommer få en spridning med massa små bollar i lungorna och vissa kringliggande organ.

Sedan finns där en grupp som då får en andra omgång, alltså av de som haft det latent i sig, 5-10%. Återaktivering helt enkelt. När som helst i livet, månader till år senare. Kan bero på HIV, transplantation eller cellgifter.

För att bota TBC måste man använda flera läkemedel samtidigt (det finns flera medicin som utvecklats), och det måste göras under en lång tid. Dessutom finns det resistenta och multi-resistenta TBC.

Man ger 4 läkemedel under 2 månader (RIPE) för att döda så mycket som möjligt, så snabbt som möjligt.

Sedan går man över till 2 läkemedel under 4 månader (RI). Efter detta kollar man med en lungröntgen att den ser bättre ut. Vissa kan behöva längre behandling på grund av andra underliggande problem.

Är de immuna mot RIPE (TBC då) så finns där ett 2nd line med läkemedel. Man kontrollerar vilket läkemedel de är resistenta mot och tar bort dessa och lägger in någon av 2nd line medicinerna och medicinerar längre.

 

Immunologisk tolerans

När B och T celler mognar så testas de mot kroppens egna antigener (self-antigen) för att se så att de inte reagerar med det. Gör de så kommer de att få gå in i apoptos och dö. Detta eftersom de annars skulle orsaka autoimmuna sjukdomar.

När en T-cell mognar i Thymus gör en negative-selection och det kan då få tre öden. Det ena är att den inte binder till self-antigen, vilket gör den okej att lämna. Det andra är att den binder till self-antigen och då kan två öden ske. Antingen går den in i apoptos och dör, eller så skapas en Regulatory T-cell var jobb är att inhibera reaktioner på self-antigen i kroppen.

Regulatoriska T-celler kan hjälpa till att minska det autoimmuna svaret genom att inhibera kontakt mellan DC och Naiva T-Celler. Det kan även hoppas på T- effektor-celler och B, NK celler. Regulatoriska T-celler skapas främst av self-antigener i Thymus (tTreg). Regulatoriska T-celler kan även skapas i Lymfsystemet och då kan det vara regulatorisk mot self-antigen eller främmande.

Det kan dock uppstå autoimmuna sjukdomar av flera anledningar

• Genetisk förändring i MHC som ska visa upp self-antigen, vilket gör att de inte uppfattas korrekt
• Om en patogens antigen liknar kroppens self-antigen kan immunförsvaret reagera på detta.
• Exempel är Reumatisk Hjärsjukdom. Då är det streptococ infektion i halsen, vars antigen liknar en self-antigen i hjärtat.
• Self-priviliged sites. Alla celler finns inte att testa mot i benmärgen och thymus, därför kan man inte vara säker på om immunförsvaret reagerar på dessa. Dessa ställen är även befriade från vita blodkroppar. Exempel är ögat, då det också saknar riktigt blodflöde till sig. Vad som kan hända är dock att man får ett slag och delar av ögat läcker ut i blodet och immunförsvaret reagerar. Då kan man få problem med att det bildas antikroppar mot kroppens egna ögon.
• Kan bero på att self-antigen finns i så stor dos utanför Thymus/Benmärg att de kan binda till svara antikroppar.

 

Immunologiskt minne

När man får ett immunsvar så skapas minnes-celler.

T-Minnesceller stimuleras av Interlukin 7 (IL) som får cellen att öppna en kanal för glykol och kan därmed starta fettsyntetisering och kan överleva länge. 

Minnes T-celler kan, som stamceller, förnya sig själva och leva länge.

 

 

Fördröjd överkänslighet

Även kallad överkänslighet typ 4 och tar 2-3 dagar innan reaktion uppstår.

Detta sker pga celler istället för antikroppar. Ett exempel är TBC då makrofager reagerar direkt och försöker bryta ner bakterierna, detta tar tid och adaptiva  immunförsvaret triggas och tar tid på sig att reagera. Bakterien kan gömma sig i cellerna och hindra den från att utsöndra antigen som behövs för att kännas igen. Eftersom aktivera makrofager utsöndrar TNF så lockar det till sig fler och bildar då en blockad runt infekterade celler, fast samtidigt inflammation och lokala skador.

Trots detta verkar immunförsvaret hinna ikapp och till slut få tag på det.