Fallet

Person får klåda och blir gul. Haft ulcerös kolit (tarminflammationer) sedan 18 års ålder och senare vid 27 år upptäcks något förhöjda levervärden (P-ALP, P-ASAT, P-ALAT). Värdena ökar sedan kommande år och ultraljud visar vidgade kollateralvener och mjälte. Gallgångar igentäppta och han blir sedan akut sjuk. Höjt PK-värde och sänkt P-Albumin. Behöver genomgå Levertransplantation.

 

Ordförandemall

Mallen som användes för att leda tillfället som ordförande: 

Lösenord: Lever

 

Studiemål

• Bilirubins kretslopp
• Leverns funktion (Struktur, reglering, funktion)
  • Kuagolationsfaktorer, Plasmaproteiner…
  • Glukos översiktligt
  • Detox
  • Metabolism (Fett, protein främst)
  • Galla
  • Vad bildas i levern
• Hb och Fe2 lagring
• Kolesterol
• Lipoproteiner, Hur fett hanteras
• Kretslopp
• Levervärden
• P-ALP, P-ASAT, P-ALAT
• Farmakologilista
• Statiner, lipidsänkande läkemedel

 

Kursplan

• Beskriva leverns och gallvägarnas uppbyggnad, funktioner och reglering
• Redogöra för leverns blodförsörjning och relationen till gallgångar och gallblåsa
• Redogöra för grundläggande mekanismer vad avser detoxifiering
• Redogöra för lipoproteiners principiella uppbyggnad, var de syntetiseras samt beskriva flöden
  av lipoproteiner och fettsyror vid olika näringstillstånd
• Redogöra för lipidsänkande läkemedels, särskilt statinernas, verkningsmekanism

 

Farmakologilista

• Statiner

 

Tentafrågor

Levern är ett organ med många olika funktioner i kroppen.

• Beskriv leverns roll i digestionen.
• Beskriv leverns roller i kroppens energiförsörjning med avseende på kolhydrater och fett.
• Beskriv leverns roll för koagulationssystemet.
• Beskriv leverns roll för regleringen av steroidhormoner, t.ex. kortisol.
• Beskriv leverns roll för detoxifiering av läkemedel och andra xenobiotika.

 

• Hur tas cirkulerande glukos upp i levern hos en frisk person?
• Hur tas cirkulerande glukos upp i levern hos en person med obehandlad typ 1 diabetes

  

Sammanfattning

 

Övergripande

Levern har några hududfunktioner:

People Drink So Much

• Produce
• Detox
• Storage
• Metabloism

 

• Energimetabolism
• Protein- och aminosyrametabolism
• Gallsyntes och gallsekretion
• För att bryta ner fett i tarmen
• Göra sig av med exo- och endokrina slaggprodukter (kolesterol, bilirubin)
• Bilirubinmetabolism (röda blodkroppar)
• Detoxifiering
• Lagring (i Hepatocyter) och omvandling av vitaminer
• Kolhydrater (Glukos fritt)
• Fett (Bundet till lipoproteiner)
• Vitaminer
• Peptider
• Konverterar D-vitamin till aktiv form
• Hantering av järn och koppar
• Fagocytiska  (Kupffer celler) och immunologiska funktioner  (Parasiter, bakterier)

 

Levern är kroppens största körtel (2.5% av kroppsvikten, 1.5kg) och ligger på höger sida med det mesta dolt under revbenen. Positionen kan ändras något upp/ner när man andas.

Mitt i levern kan man se venen som drar in blod, v. Portae Hepatis, nedanför löper Gallblåsan (Vesica Fellea) och över har vi v. Hepatica och v. Cava Inferior.

 

 

Leverns anatomiska uppbyggnad

Ytanatomiskt

Ytanatomiskt är levern uppdelad i ett antal lober och avdelas av t.ex. gallblåsa, kärl och veck. Alla delar gör samma saker så det bara visuella.

• Lobus Dexter
• Lobus Sinister
• Lobus Caudatus
• Lobus Quadratus

Tillflödet av blod är 35% av allt blodflöde och 75% av detta är venöst (vena porta) och 25% arteriellt (arteria Hepatica). Vid måltid ökar flödet från vena porta. Levervener går sedan tillbaka till vena cava inferior.

 

Funktionellt och Kirurgisk uppdelning

Genom blodflöde kan man få en funktionell eller kirurgisk indelning av levern. Artär, ven och gallgång delar sig alla tillsammans från ingång och vidare upp i levern. De kommer alltid löpa i en triad bredvid varandra.

Enda segmentet som tar emot ledningar från båda sidor är I (1) delen som ligger i mitten, resten numreras sedan som klockan 1-8 sett framifrån. Detta gör att man kirurgiskt kan ta bort en del, segment 8 t.ex. utan påverka blodflödet i övrigt.

Vägarna i levern

På mikronivå hittar vi Leverns i Lobuli (hexagoner) och mellan dessa finns kärlen dragna. I lever sinusoida kapillärsystemet blandas artär och venblod för att sedan lämna levern. Detta innebär att båda ven och artärblod kommer filtreras på samma sätt.

Tillsammans med ven och artär löper även gallgång (i motsatt riktning) och sedan har man även lymfsystem som dränerar i levern. I denna triad flödar blodet inåt mot en centralven och galla bildas och flyttas istället mot gallgångarna i motsatt riktning.

Levern bildar ca 50% av den lymfa vi har i vila och bildas från perisinusoida utrymmet (Disses spalt) när blodet passerar genom levern. Detta innebär att det även finns lymfgångar som flödar längst med triaden utåt i samma riktigt som gallan (80%). Resterande 20% går uppåt och följer vensystemet uppåt ut ur levern. 

Uppdelningen liknar hexagoner med löpande kärl i kontaktpunkterna. Hepatocyterna är den stora massan och utgör 80% av levern och dessa tjocka epitel. Dessa celler bidrar till två kanaler med olika jonsammansättning. 

Canaliculära lumen  med galla
Sinusoid lumen med blod

Gallan

En vuxen människa har mer än 2 km gallgångar i levern och gallan sekreteras i canaliculi genom den hönsnätsstruktur som beskrivits ovan. Vidare härifrån känner man till vägen från anatomin: Ductus Hepaticus (dx/sn) som går ihop till Communis och ner till Choledochus. Till Choledochus kopplas även Ductus Cysticus på, som leder in till gallblåsan. Det är även denna vägen (alltså ner till Choledochus och sedan upp till gallblåsan) som gallan tar då den ska förvaras och förfinas i gallblåsan. Gallan töms sedan åter igen via Ductus Choledochus ner till Pankreas och in i Duodenum.

Det sker förändring av volym och innehåll då galla fraktas från Leverns till duodenum. När vi inte behöver galla i tarmen kommer sphinkter (Oddi) vara stängd och då flödar gallan till gallblåsa och fyller upp den. Senare vid måltid kan Oddi öppnas och mer galla kan ta sig ut från även gallblåsan. Gallblåsan kan lagra ungefär 30-50 ml galla.

Dess huvudfunktioner är:

• Viktig för nedbrytning och absorption av fett i duodenum
• Exkretion av ämnen som inte utsöndras via njurar.
• Neutralisera magsyran (bikarbonat) 

Det mesta av lipidinnehållet i gallan är gallsalter:

• 72% Gallsalter
• 24% Fosfolipider
• 4% Kolesterol 

Ungefär 5% av gallsalterna utsöndras med avföring och resten (95%) tas upp av v. Portae och kallas Enterohepatiska kretsloppet.

 

 

Kolesterol bildas genom Acetyl-CoA + Acetoacetyl-CoA som tillsammans blir HMG CoA och en lång kedja bildar kolestero.

Digestion av lipider

• Mun/svalg lipas, gastriskt lipas.
• Lipas-kolipas, kolesterolesteras, fosfolipas.
• Lipas i modersmjölk, då pankreas inte har utvecklat alla lipaser för att bryta ner fettet.
• Gallsaltberoende – Micellbildning! Dela upp fettet
• Effektiv absorption av FFA (fria fettsyror) monoglycerid, lysofosfolipid

 

Fetters användning

Typ (ursprung)

• Energilagring/omsättning (TG/FFA)
• Cellväggar (Fosfolipider, kolesterol)
• Steroidhormoner (från kolesterol)
• Gallsyror (kolesterol)
• A-D vitaminomsättningen
• Bioaktiva lipider: Diglycerider,
  glycerofosfolipider, sfingolipider, Eicosanoider tex prostaglandiner/tromboxaner (bildas från långa fleromättade fettsyror)
• Ketonkroppsomsättningen (fettsyror) - Svält och fasta

 

Transport av fett

Fetter är inte vattenlösliga och behöver därför en transportör som plasmaproteinet Albumin eller i lipoproteiner. Apo-lipoproteiner fungerar som adresslappar för lipoproteinerna, som kan ses för kolesterols väg längre ner. Dessa sitter på membranytan på våra lipoproteiner.

 

Fett i plasma

• Triglycerider 45 %
• Kolesterolester/kolesterol 15 %
• Fosfolipider 35 %
• Fria fettsyror (FFA) 5 %

Fria fettsyror är aktiva och vill ha lite löst sådant och bundet till annat.

 

Kolesterol

Nyckelenzymet är (HMG)-CoA-Reduktas och styr bildning av endogena kolesterol. Vi får in det via kosten och reabsorbation av gallkolsterol. Feedbackreglering.

 

Lipoproteiner

 

 

Kolesterol

Kolesterol är en typ av fett precis som fosfolipider och triglycerider och är en viktig del för vårt cellmembran, lipoproteiner och tillverkning av gallsyra och steroidhormoner.

Det tillkommer genom kost och syntetisering i kroppen. Vi blir av med det genom avföring, galla och tillverkning av steorider. Levern sköter detta kretslopp (bild nedan).

 

Levern får kolesterol genom

• Exogena vägen: Kolesterol från maten via Chylomikroner
• Endogena vägen (LDL): 
• Omvända transportvägen (HDL):  Syntetiserad HDL från levern från Acetyl-CoA genom HMG-CoA Reduktas. Hämmas när vi får i oss mycket via kosten. 

Levern gör sig av med kolesterol genom

• Syntetisering av gallsyror och sekretion av galla
• Exporterar kolesterol som VLDL i blodet.

 

Proteiner till lipoproteiner

Håller uppe struktur och igenkänning för upptag.

APO-A: Främst associerad med HDL partiklar och APO-A1 är den viktigaste då den aktivera Enzym som är viktig för HDL.
APO-B: Associerad till de stora trygliceridrika lipoproteinerna, Chylomicron och VLDL.
Apo-B48 bildas i tarmen och då mest till Chylomicron
Apo-B100 bildas främst i levern och då associerad med VLDL.
Viktiga för upptag av restpartiklar som bilas från dem, samt struktur.

ApoC: Kan hämma och aktivera enzymer och är viktig när stora triglyceridrika mikroner ska brytas ner av lipoproteinlipas i blodet. Denna är mer hoppande medan de andra är mer specifika.

ApoE: Adresslapp som hjälper lipoproteiner att tas upp i organ, främst levern. Oftast associeras till restpartiklar och LDL/HDL som främst tas upp av levern.

 

Exogena vägen
Levern tar upp kolesterol från maten i from av restprodukten (remnant) av Chylomirkoner och skickar det till gallan

Endogena vägen:
Levern exporterar kolesterol och lipider som VLDL, och tar sedan upp det som LDL från blodet igen.

 

• Chylomikroner
• Fett från GI-kanalen till celler och rester till levern.
• VLDL
• Har liknande funktion som Chylomikroner med hög andel fett, utsöndras från levern. Sönderdelas därför av LPL föratt ge fettsyra och Glycerol. Omvandlas sedan till IDL -> LDL.
• IDL
• En lipoprotein med mindre andel fett än VLDL
• LDL
• IDL omvandlas till LDL som endocyteras av levern. Främst bärare av kolesterol i plasma. Annan vävnad kan ta upp LDL genom receptorer om de behöver för syntes av cellmembran eller storidhormoner.
• HDL
• Perifera celler som t.ex. makrofagar finns ABCA-1 transportärer som utsöndrar kolesterol och lipidfattigt HDL. LCAT (Lecithin Cholesterol Acyltransferas) Estrifierar kolesterolet och då bildas kolesterolester. Kolesterolrika HDL går till levern och SR-B1 receptorn tar upp HDL-CE (HDL-Cholesterol Ester) för att föra det ut i gallan.
• HDL-CE kan omvandla CE till ApoB-innehållande lipoproteiner (VLDL, IDL, LDL) genom CEPT enzymet och kan då tas upp av LDL receptorn i levern.

 

Chylomikronerna

Lipoproteinlipas (LPL) finns i våra kärlväggar och bryter delvis ner triglycerider i Chylomikronerna. Så när dessa når vårt venösa blod via lymfan kommer det att börja tas om hand. Remnant Chylomikrons (rester) är kolesterolrikt och tas upp av leverns hepatocyter (Remnant receptor). Glycerol och fett tas upp av adiopocyter.

 

Lipidsänkande läkemedel och metoder

Används tidigare:

Nikotinsyrapreparat(Niacin) Sänker FFA-frisättning från fettväv och minskar därmed substrat för VLDL-TG.

Gallsyrabindare(resiner) binder gallsalter och avbryter därmed den enterohepatiska cirkulationen för vissa gallsalter.

Fibrater påbyggnadsbehandling. Ökar nedbrytningen av VLDL-TG, ökar LDL-storlek, stimulerar PPAR-alpha som ökar lipidmetabolismen 

Används nu:

Kolesterolsynteshämmare (statiner)
Omega-3-Fettsyror
Kolesterolabsorbtionshämmare (Ezetimbie)

Statiner

Det mesta av kroppens kolesterol kommer från nysyntes i levern. Statiner hämmar HMG-CoA-Reduktas och sänker därför kolesterol med 30% (LDL). Få biverkningar men kan ge Rhabdomyolys (muskelvärk). 

Ezetimib

Blockerar absoption av både endogent och exogent kolesterol. Kan kombineras med statiner för att ge extra effekt.

Kosten

Mättade fetter höjer både LDL och HDL kolesterol, men olika mättade fetter har olika effekter på dessa.  LDL höjs av transfetter (finns lite naturligt men främst i processad mat).

LDL sänks av omättade fetter, gelbilnande fibrer (pektin, beta-glukan)

Triglycerider sänks av Omega-3 fettsyror (fisk) och viktnedgång.

LDL sänks av höga doser växterol då det konkurrerar ut animalisk kolesterl. Men kroppen kan inte använda växterol och därför sänker kolesterolvädet. Växterol bryts ner.

 

Kolhydrater

Alanin-Glukoscykeln

Samspel mellan muskler och levern, där muskler är i vila kan utsöndra pyruvat genom transaminering till Alanin. Alanin kan transporteras till Levern och där brytas upp igen till pyruvat och NH2 (blir Urea). pyruvat kan omvandlas till Glukos och utsöndras i blodet för nyttjande av behövande muskler. 10-15% av energibehovet tillgodoses genom denna vägen.

Cellerna måste gå denna vägen eftersom de inte själva kan utsända glukos.

 

 

 

Vitaminer och mineraler

Vitamin-D

Fungerar som ett hormon och från kolesterol via exponering av uvljus (solljus) via vitamin D3 i huden och sedan till Vitamin D i levern genom CYP.

Vi har stora förråd i fett och därför kan brist ta flera år att uppstå.

 

Vitamin-A

Fettlösligt och lagras mest i Ito-Celler (80%) men även i Hepatocyterna och kan konjugeras och skickas ut via gallan om det behövs. Viktig för synen.

 

Vitamin B-12

Tas upp med hjälp av Intrinsic Factor till levern och finns ett stort förråd och brist tar ett år innan det upptäcks.

 

Järn

Transporteras bundet till Transferrin (syntetiseras i levern) och Hepatocyterna har transferrinreceptor och tar upp järnet. Binder då till Ferritin och lagrar järnet, exkreteras inte.

Hepcidin reglerar järnnivån och när levern frisätter det inhiberas Ferroportin i makrofager och Enterocyter. Då kommer vi att hämma upptag och utsöndring så att vi gör oss av med mer järn.

 

Koppar

Binder till Albumin i porta och tas upp av hepatocyterna. Lagras till Metallotionein. Trasnporteras bundet till Ceruplasmin i blodet. Exkretion till gallkanalikuli via P-Typ ATPas. Till skillnad från Järn kan detta aktivt göras av med.

 

Fallet

Ulceröt kolit

 

 

Leversvikt (Liver Cirrhosis)

Försämrat flöde genom levern lever till högre motstånd och bakflöde mot mage/tarm, mjälte, osv som då sväller. Det går in genom Portae venen och sedan filtreras och ut till Hepatiska venen till v. Cava Inferior.

Detta leder till att blodet istället flödar mot mage och Esophagus och ge problem där med varicer och blödningar.

Blockerat blodflöde från Mjälten kommer ackumulera döda röda blodkroppar där och blod, så den sväller. Detta leder till att personen lågt syrehalt, trombocyter då det stannar mot mjälten.

Venerna i rektum kan leda till Hemorrojder då blodet trycket på där.

Ascite när trycket ökar på grund av Porae och kapillärerna börjar läcka ut vätska till magtrakten.

Detta leder till att njurarna kommer släppa ut RAAS för att få upp flöde och tryck. RAAS leder till återupptag av Vatten och Na+. Problemet är att vi inte behöver det egentligen, bara att det ligger inlagrat vid magen/lever. Detta ger alltså ödem vid händer, anklar och fötter.

Kliandet är en konsekvens av att man får högre koncentrationer av urin-syra i huden då det inte kan utsöndras av levern.

Gulnandet av huden är för bilirubin som ska ut i gallan ackumuleras i plasma när det inte går ut i gallan.

 

Levervärden

• P-ALP, P-ASAT, P-ALAT, Dessa läcker ut från Hepatocyterna när de är skadade och går sönder.

 Övriga symptomen

Bonus

Alkohol