PBL Fall 6: Njuren 2

Fallet

Person har högt blodtryck (155/100) och får Lasix för att dämpa. Hamnar på 140/90 men blir trött, ungefär efter en månad. Blodprover tas

 

 

• B = Blod
• P = Plasma
• aB = Arteriellt blod

 

Studiemål

• Njurens syra/bas reglering
• Njurens hormonreglering
• RAAS
• ANP
• Aldosteron
• PTH
• Njurens Blodtryck reglering
• Lokalt
• Globalt
• Joxtamed app
• RAAS
• Diuertika och Antidiuretika
• Farmakologilista
• Njurens påverkan på kroppens salt-vätska-balans
• K+
• HCO3-
• H+
• Fosfat
• Fallet
• Förklara värdena

 

Kursmål

Njurar och urinvägar II (funktion, salt- och vätskebalans och pH-reglering)

• Redogöra för hur njuren reglerar saltbalansen och de i denna reglering ingående hormonella
  mekanismerna
• Beskriva hur njuren via juxtaglomerulära apparaten och renin-angiotensinsystemet påverkar
  blodtryck lokalt i njuren samt generellt
• Redogöra för njurens betydelse i syra-basregleringen
• Beskriva verkningsmekanismerna för diuretika/antidiuretika samt farmaka som verkar på
  renin-angiotensinsystemet

 

Farmakologilista

• Loop-diuretika
• Tiazid-diuretika
• Kaliumsparande diuretika (ENaC-blockerare, aldosteronantagonister)
• Osmotiska diuretika
• Karbanhydrashämmare
• ACE-hämmare
• AT1-receptorblockerare
• Vasopressinanaloger

 

Tentafrågor

• Nedan ser du en översiktlig skiss över ett nefron och siffror som anger den ungefärliga delen av nefronet som olika typer av diuretika huvudsakligen påverkar. Para ihop rätt siffra i skissen med typ av diuretika samt verkningsmekanism. Varje alternativ kan bara användas en gång i tabellen.
  •  Typ
    • 1: Tiaziddiuretika
    • 2: Kaliumsparande diuretika (amilorid)
    • 3: Karbanhydrashämmare
    • 4: Karbanhydrashämmare
  • Verkar på
    • A: Na/K/Cl-cotransportör (NKCC2)
    • B: Na/Cl-cotransportör (NCC)
    • C: Karbanhydras (CA)
    • D: Epitelial natriumkanal (ENaC)

• Utifrån dina kunskaper i normalfysiologi, resonera kring varför ett ökat saltintag skulle leda till ett högre blodtryck.

• Hur verkar den homeostatiska mekanism som gör att friska personer kan ha ett högt saltintag utan att få ett ökat blodtryck?

• Förklara hur ett lågt saltintag påverkar RAAS.

• Beskriv verkningsmekanism och farmakologisk effekt av ACE-hämmare.

• Var tas filtrerat Na+ upp i nefronet?

• Koppla ihop följande procentsatser för Na+ upptag ur urinen med de nefron-segment där de passar bäst. (PT, DL, TAL, DT)

• Koppla ihop följande jonkanaler för Na+ med deras respektive (mest representativa) plats bland nefronets olika segment.  ENaC (Epitelial Na kanal), NCC (Na/Cl kotransportör), NKCC2 (Na/K/Cl kotransportör), SGLT2 (Na- glukos-transportör 2)

 

Sammanfattning

GFR reglering

Ökad GFR => Ökad Urin

Ökad Urin => Minskad Vätska/Blodvolym => Minskad Blodtryck

 

Lokal (Instrisic) Kontroll - Autoreglering

Behålla GFR vid varierat blodtryck vid daglig variation.

 

• Myogen

Muskler relaxerar (lågt tryck) och kontraherar (högt tryck)

• Tubuloglomerulär feedback

Juxaglomerulära aparaten väggen Ascending Limb i Henles Slynga.

Cellerna i Macula Densa (MD) Känner av NaCl koncentration.

Hög GFR ger mer NaCl i filtrat -> Celler i MD frisätter Vasokonstriktor (ATP m.f) => Konstriktion av afferenta arteriolerna => Minskat blodflöde och sänkt GFR

 

Global (Extrinsic) kontroll - Extern via CNS/Endokrin

RAAS-systemet som beskrivs nedan.

 

 

Njurens reglering av urinkoncentration/volyum

Counter-current-mekanism ger reglering av urinkoncentration. Vätska färdas i olika riktningar i angränsande tubuli segment. Skapar Osmatisk gradient (cortex till medulla). Joxtramedullära Nephronen som bildar gradient (de som går ner djupt i medulla). Alla Nephron använder gradient i Collecting duct för att driva vatten och koncentrera urin.

 

Counter-Current-Multiplier:  Mellan stigande/sjunkande i Henles loop och ger medullär gradient genom aktiv transport.

• Flöde i motsatta riktningar
• Nedåtgående är permeable för vatten men inte NaCl.
• Uppåtgående är permeable för NaCl men inte vatten.

 

Counter-Current-Exchanger: Mellan stigande/sjunkande i vasa recta

Bevarar medullär gradient genom ta bort reabsorberat vatten och förhindra snabb borttagning av salt.

Vatten kommer från reabsorbtion av sitt egna, collecting duct och Henles loop = Volym större i lämnar.

• Hela Vasa Recta är permeable för vatten och lösningar
• Innehållet i Vasa Recta är Isomotic mot medulla och behåller gradient

För mycket vatten i kroppen => ADH minskar => Mer vatten i Collecting duct => Mer utspätt urin
För lite vatten i kroppen => ADH ökar => Mer aquaporiner i collecting duct => Koncentrerat urin

 

ADP - Antidiuretiskt Hormon

Skapas i Paraventrikulära och supraoptiska kärnan i hypotalamus. Vesikeltransport till Hypofysen, utsöndras till blodet. Påverkar:

• Vaskulär glattmuskel till vasokonstriktion. Ökar blodtryck. Främst vid hög ADH/Chock.
• Njuren, ökar upptag av vatten genom Aquaporin 2. ADH binder till V2-receptorer på Basolaterala membranet av principal-celler i collecting duct. GPCR => cAMP+ => Transkription => Vesiklar med Aquaporin 2 till membranet. Vatten transporteras då passivt mot saltet (interstitia).
  Även ENaC kanaler och Urea reabsorberas mer i Collecting duct för att driva än mer vatten ut genom ökad osmatisk grafident för vatten.

 

Urea

Påverkar njurens reglering av urinkoncentration genom cirkulation i nephronet och bidrar till hög osmolalitet i Medulla. ADH ökar återanvändning av Urea och ger koncentrerat urin. 

• Kommer in i filtrat via diffusion i Stigande limb Henles Loop
• Cortikala collecting duct reabsorberar vatten, lämnar kvar Urea
• Vid Medullära collecting duct lämnar urea till Interstitia, återupptas via Strigande Henles.

 

RAAS - Renin Angiotensin Aldosteron System

RAAS Syfte är att behålla blodvolym och blodtryck via utsöndring av Renin (Enzym) via speciella glatta muskler (Polkissen/Granula celler) i Afferent arteriol som känner av trycket genom 2 lokala och 1 systemisk metod.

 

Juxtraglomerulära apparaten (JGA) = Macula Densa + Polkissen/Granula celler (Juxtaglumeral cells) + Bindceller

• Carotis Baroreceptor känner minskat tryck => Medulla CNS => Uppreglerar PolkissenCeller för utsöndring av Renin (B1-receptorer).
• Minskat Systemiskt tryck => Minskat tryck i afferent arterioler och minskad GFR
• Minskad sträckning i muskler (Myogen Autoreglering) ger utsöndring av Renin direkt.
• Minskat NaCl (Tubologlumerlar autoreglering) på grund av sämre GFR (mer tas upp då)
• Macula Densa celler känner av lägre NaCl (NACC2 kanaler), ger Vasodilaterande (NO/Prostaglandin) till Granula celler  => GFR ökar mer Renin utsöndras.
• I Föreläsning står det att Macula Densa cellerna sväller vid högre Na+/Cl- och det ger en sträckänslig kanal ATP omvandlas till Adenosin som binder till EGMC (Extraglomerulära muskelceller) och ökar Ca2+. Vilket leder till Konstriktion och minskad Reninutsöndring (omvänt vid minskade mängder Na+/Cl- då).

Levern skapar hela tiden Angiotensin (ANG) och Renin aktiverar det till ANG1 via blodet och när ANG1 når lungornas endotel blir det ANG2 via ACE-enzym där som även inaktiverar Bradykinin (vasodilator)

• ANG2 receptorer triggar utsläpp av Aldosterone från Zona Glomerulosa i Njurcortex via som ger ökat Na+ reabsorbtion (Ökar gen för Na+/K+ ATP pump till Interstitia och Passiva Na+ och K+ kanaler till lumen) hos Principal Celler (Aldosteron Receptor) i DT och CT och ökad blodvolym. Na+ dras in via cell till Interstitia (tar med sig vatten) och K+ kommer gå ut i Urinet.
• Vasokonstirktion av arterioler (ANG2 receptor)
• På vensidan ger mer blod tillbaka. Mer blod till hjärta => mer blod ut => Större slagvolym => Ökad Cardiac Output => Ökat Endsystoliskt tryck och Blodtryck
• På artärsedan leder till ökad Perifer resistans => Mer blod stannar på artärsidan => Diastoliskt blodtryck ökar.
• Systemiska blodtrycket ökar

ANG2 reagerar även med Sympatiska Nervsystemet med att öka NA utsöndring och minska återupptag, viket leder till mer kontraktilitet i kärl och mer blod tillbaka till hjärta. Sedan påverkar centrala törstcentrat och vi blir törstiga. Skulle blodtryck eller NaCl halten stiga (motsatt beskrivet) så kommer signal om att sluta producera Renin ske.

Reagerar på 3 sätt (beskrivna ovan med)

• Minskat tryck i baroreceptorer (Sympatiska NS)
• Macula Densa känner NaCl minskar (allt filtreras vid lågt GFR)
• Minskat perfusiontryck i njure. Sträckreceptorer i Granulaceller frisätter renin vid låg sträckning.

ANG2 verkar för att öka plasmavolym och blodtryck (AT1 receptorer)

• Aldosteronfrisättning via Glomerulusceller i binjure (ökar Na+ reabsorb => vatten reabsorb)
• Vasokonstriktion av blodkärl mer efferent än afferent arteriol och ökar nettoupptag/tryck av vätska.
• Ökad känslighet hos TGF (Tuberoglumerulär feedback) system: autoreglering av afferent arteriol.
• Ökad upptag Na+ och Vatten. Stimulerar Na+/H+-utbytare (NHE) i proximala tubuli och tjocka uppåtgående i Henles loop.  Samt ökar Na+/K+ pump och ENaC kanaler
• Inducerar Hypertrofi - Organ förstoras då vätska ansamlas
• Stimulerar törst och ADH-frisättning. ANGII påverkar Hypothalamus

 

 

Korta:

 

Långa:

 

Jontransport

Aktiv: Transport mot gradienten. Primär är direkt kopplad till energikällan, medan sekundär är att t.ex. Glukos co-transporteras med Na+.

 

Passiv:

Vatten transporteras passivt drivet av osmos när den vill från låg till hög koncentration. Solvent drag (bulk transport) är när andra lösningar transporteras med vattnet i sin förflyttning (främst paracell)

 

Elektrolytbalans - Saltbalans

Salter är viktiga för att kontrollera vätskors flöde och ge mineraler till processer.
Njurens viktigaste funktion är reglera Na+.
NaCl och NaCHO3 utgör 95% av våra lösningar i kroppen.
Reglerar vätskevolym och därmed blodtryck.

 

Reglering av natriumbalans

Aldosteron

Aldosteron viktigast för Na+ reglering i njuren och vid närvaro reabsorberas allt Na+ i distala och collecting duct genom uppreglera ENaC (apikala kanaler) och Na+/K+ pumpen basolateralt. Vatten följer saltet och ökar vätskevolymen. Utan Aldosteron sker i princip inget upptag efter Distala. 

Aldosteron frisätts främst från binjurar genom RAAS (Renin => Angiotensin => Aldosteron)

Ökad nivå av K+ kan också stimulera Aldosteron som ökar Na+ intag och sekretion mer K+.

 

Atrial Natriuretic Peptide (ANP)

Minskar blodvolym och blodtryck genom inhibera vasokontriktion ococh ökar  i Glomerulus GFR. Detta leder till mer Na+ sekreteras och vatten följer med Na+.

Frisätts från hjärtats förmakar (atria) när de sträck vid högt blodtryck.

ANP hindrar frisättning av ADH, Renin och då Aldosteron och ger direkt/indirekt vasodilation i kärlen.

Man kan säga det motverkar RAAS systemet.

 

 

 

Östrogen är kemiskt likt aldosteron och ger liknande egenskaper

Progesteron minskar Na+ reabsorbtion genom att blocketa Aldosterons effekt

Glucocorticoids (Kortisol/Hydrokortisol). Ökar reabsorbtion av Na+ och GFR.

 

Reglering av Kaliumbalans

Reabsorberas till 60-80% i proximala tubuli och 10-20% i Henles loop och sista 10% i collecting.

Högre K+ i kroppen blir mer sekreterat och påverkas av Aldosteron som tar upp Na+ till och då sekreterar K+. Aldosterone frisätts vid höga K+ nivåer.

 

Reglering av Calcium och Fosfat (HPO43-)

99% av calcium finns i ben (calcium-fosfat-sater) och gör skelettet hållbart och en reserv av mineraler.

ParathyroidHormon (PTH) från Bisköldkörteln reglerar det. Minskar Ca2+ ökar PTH.

• Benen: PTH aktiverar nedbrytning av ben via Osteoclaster till Ca2+ och fosfat till blod
• Njurarna: PTH ökar återupptag av Ca2+ och minskar upptag av Fosfater
• Tunntarmen: PTH ökar upptag av Ca2+ genom aktivera D-vitamin.

 

Reglering av Kloridbalansen (CL-)

Klorid följer Na+ och är oftast kopplade i jontransporter.

 

Syra/Baser

Normalt 7.4 pH artiriellt och 7.35 pH venöst (CO2 gör det surare) och 7 Intracellulärt.

Syror donerar H+, baser tar upp H+. Styrkan bestäms av antal fria/lösta H+ eller hur reaktiv syran/basen är. Finns de inte lösta påverkar de inte pH.

HCl (saltsyra) definieras som en stark syra eftersom när den reagerar med vatten kommer i princip alla deras protoner att hoppas på vattnet och bilda Oxoniumjoner H3O+ 

Alkalos: Högt pH i blod
Acidos: Lågt pH i blodet

H+ (Syra) kommer som restprodukt från metabolism och regleras genom:
Buffertar (snabbt): Omvandlar stark syra/bas till svagare.
Respiratoriskt centra i hjärnstammen (några minuter)
Njurarna (långsam, timmar dagar)

 

Kemiska buffrar (snabba)

Svaga syror är bra buffert för de löser (friger sin H+) inte så lätt i vatten. Buffertar binder H+ när det frigörs mer och släpper när där är färre. Först när buffert mättas får man snabbare förändringar.

Bikarbonat:

• Omvandlar en stark bas/syra till en svag, viktigaste! Främst ECF (även ICF)
• Saltsyra + bikarbonat  => Kolsyra + Natriumklorid (salt)
• Tar en stark syra (HCl) och bildar en Svag syra (H2CO3)
• HCl + NaHCO3 = > H2CO3 + NaCl
• Tar en stark bas och gör det till en svag bas.
• Natriumhydroxid + Kolsyra  => Bikarbonat + vatten
• NaOH + H2CO3 => NaHCO3 + H2O

 

Fosfat: Främst ICF

Fungerar som Bikarbonat fast Na2HPO4 (fosfat) istället för bikarbonat.

 

Protein: T.ex. Hemoglobin

• Proteiners ändar ser likadana ut (Karboxyl och aminogrupp). Mängden H+ avgör hur dessa ser ut.
• COOH (mycket H+ tillgängligt) eller COO- (lite H+)
• NH3+ (mycket H+) eller NH2 (lite H+)
• Dessa är Amphoteric, kan verka som syra och bas beroende på pH.

 

Respiratorisk reglering av H+

Icke slutna (kan lämna kroppen snabbt) då den kopplar till lungorna och luften.
Långsammare än kemiska men kraftfull genom eliminera CO2 (syra) och tar O2
CO2 binder till röda blodkroppar (Erytrocyterna) => Bikarbonat för transport i plasma

CO2 + H2O <= => H2CO3 <= => H+ + HCO3-

Ökad P-CO2 och H+ => Kemoreceptorer => Intensiv andning.
Ökad andning => Utsöndrar mer CO2 och minskar H+.
Minskad CO2 => Ökad pH => mindre intensiv andning

 

Njurarnas roll

Långsammast reglering av de 3 men mest kraftfull genom urea, fosfatsyra, laktat och ketonkroppar (icke flyktiga, metabola). Förnyar buffertsystemet.

Reabsorbera/generera ny bikarbonat: Minska pH kräver mer/förnyad bikarbonat genom Sekretion av H+ i tubuli. Beror på halten CO2 i blodet. Splittar H2CO3 till H+ (till tubuli) och HCO3- (till blodet).

I PT sker HCO3- + H+ => H2CO3 => H2O + CO2. Dessa kan enkelt diffundera över membran in i cellen. Väl där bildas H2CO# igen, och delas till H+ och HCO3-. Där HCO3- tas tillbaka till blodet och H+ går ut till lumen för att kunna binda med nytt HCO3- och cirkeln är sluten. Carbonic Anhydras på cell i Lumen och i Cellen gör split/ihopslagning.

  

 

Avvikelser Syra/Bas-balans

Resporatorisk beror på CO2 och Metabol det som ej beror på CO2.
pH gränsvärden 6.8 < X< 7.8 (CNS aktivt/kramp, respiratorisk arrest).
Man kompenserar ena med andra (Metabol Alakos med Respiratorisk Acidos)

 

Respiratorisk Acidos: Låg pH och Över 45 mm Hg P-CO2. Vid ytligt andning och dåligt gasutbyte.
Respiratorisk Alkalos: Högt pH och Under 35 mm HG P-CO2. Vid hyperventilering (stress/smärta)
Metabol Acidos: Lågt pH, lågt HCO3-. Alkoholintag (blir ättikssyra) eller diaree (blir av med HCO3-)
Metabol Alkalos: Högt pH och högt HCO3-. Ovanligt beror på kräks upp magsyra eller äter baser.

 

 

Diuretika

Vätskedrivande, ökar urinproduktion vid t.ex. ödem, hjärtsvikt och sänker blodtryck/volym. Driver även ut Kalium. Verkar främst på: NKCC2, NCC, ENaC-a/b/y. Hindrar generellt utbyte av Na+ från kanal och sänker osmos skillnad. Na+/K+ pump får kompensera mer och då utsöndras mer K+/H+ till urin. Detta beror på massverkans lag, mer Na+ gör att pumpen kan jobba mer och utsöndra mer K+ till lumen. Mer K+ i lumen gör att mer H+ kan utsöndras. Andra är kärldilaterande så motståndet minskar och GFR ökar och då mer vatten kommer igenom och mer kiss ut.

När mer H+ utsöndras måste detta kompenseras av kroppen genom minskad andning, så att vi ökar CO2, vilket förskjuter bufferten åt vänster. Detta gör att H+ återställs, men HCO3- blir för mycket! (Alkalos!)

HCO3- + H+ <= => H2CO3 <= => H2O + CO2

 

Osmotisk Diuretika - Hela : Påverkar Glomerulus och filtratet som ökar omsos och håller kvar vatten och ökar excretion av flesta joner och vatten.

 

Loop-Diuretika - TAL: Loop of Henle. Hämmar NKCC2 och håller kvar K+, Na+, CL- i filtrat (och då mer vatten). Minskar osmatisk gradient och countercurrent multipliern. Na+/K+ pump får kompensera och K+/H+ förlust ökar. Kan därför triggar ett Renin respons då det sänker plasmavolym.

Tiazid-Diuretika - DT: Hämmar NCC1 och inhiberar Na+ upptag. Na+/K+ pump får kompensera och ökar K+/H+ förlust. Vatten i CT styrs av ADH därför följer inte vatten med.

Kaliumsparande (Amiloride)- DT/CT:  Hämmar ENaC och minskar Aldosteron, vilket sparar K+ genom att hindra Na+ upptaget, då Na+/K+ pump inte kan driva och K+ (blod) inte bytas mot Na+ (tubuli).

Karbanydrashämmare - PCT: Hindrar reabsorbtion av HCO3- => Lite Intracellulär H+ => H+/Na kanal (NHE) inaktiv => Utsöndring av K+ ökar för att kompensera via Na+/K+ pump.

Ca-Kanalblockerare:  Hämmar Ca-kanal och hindrar dilatation av afferent arteriol. Minskat mostånd, högre GFR och vi kissar mer.

NO-donatorer:  NO aktiverar Guanylatcyklas => GTP => cGMP => Kinas => Kärldilaterande => Ökar GFR och vi kissar mer.

ACE-Hämmare: Angiotensin Converting Enzyme. ANG1 till ANG2 (aktiva) som aktiverar Aldosteron. Hindrar alltså Aldosteron aktivering och minskar då Na+ reabsorbtion och driver då igenom vatten.

AT1-receptorblockerare:  Receptorer för ANG2 i Binjuren och blodkärl. Hämmas ANGII blir ingen vasokonstriktion på kärl och hindrar Aldesteronfrisättning från binjuren.

  

 

Farmakologi

B-blockerar hämmar Renin (B1)
Vasopressinanaloger liknar ADH och ges om man har brist.

Sjukdomar

Diabetes Inspidius: Producerar ingen ADH och inte reglera vätskeupptag => Mycket urin. Nephrogen: Mutation i V2 eller AQP2 receptor. Central: tumör som påverkar hypofysen.
Hyperventilering: => Alakos (för lite CO2) => Hålla andan längre eller Svimmar.
Hypokalemi: För lite Kalium (t.ex. pga Diuretika driver ut vatten och K+)

Vi hjärtsvikt sjunker trycket och man kan få kronisk Angiostonin/Aldosteron i blodet. Detta leder till förstorat hjärta och måste ses över. Därför ger man AT1 blockerare.

 

Övrigt