|
Receptor
|
Var
|
Endogen
Agonist
|
2nd mess
|
Funktion
|
Agonist
|
Antagonist
|
|
M1
|
Neuronal
|
ACh
|
IP3, Ca2+
|
CNS exita
GI motilitet
Syrasekretion
|
Oxoterm
-orine
|
Atopin
Pirenzepin
|
|
M2
|
Hjärta
|
ACh
|
cAMP
|
Cardiac inhib
|
Karbakol
|
Atropin
Gallamin
|
|
M2
|
Körtlar
|
ACh
|
IP3, Ca2+
|
Sekretion
|
|
Atropin
|
Exempel Agonister:
- Pilokarpin: Vid glaukom för att minska tryck i ögat
- Karbakol:
- Acetylkolin:
Muskarin finns i flugsvamp och motgiftet är då Antagonisterna (Atropin t.ex.)
Exempel Antagonister:
- Atropin: Ökar hjärtaktivitet (akut sjukvård)
- Hysocamin, Scopolamin: Åksjuka
- Ipratropinum (M2, M3): Bronkdilateranre
- Pirenzepin (M1): Minskar syrasekretion
Biverkningar: Muntorrhet, hjärtklappning, förstoppning, urinretention, sämre närseende.
|
|
Hjärta
Slag/kraft
|
Bronker
|
Pupiller
|
Peristalik
|
Sekration
|
|
Agonist
|
Mindre
|
Minskar
|
Minskar
|
Minskar
|
Minskar
|
|
Antagonist
|
Mer
|
Vidgas
|
Vidgas
|
Ökar
|
Ökar
|
Adrenerga Receptorer
När det gäller adrenerga receptorer har de olika affinitet till Adrenalin och Noradrenalin, vilket innebär att doser aktiverar mer större sannolikhet den ena eller andra (Selektivitet). Därför kan man styra funktion av adrenerga receptorer i Sympatiska Autonoma nervsystemet genom rätt typ.
Adrenerga receptorer - Sympaticus
|
a1
|
Glattmuskel
Lever
|
Kontraktion
Glykogenolys
|
|
a2
|
Glattmuskel
(Blodkärl)
Nervterminaler
|
Kontraktion
Minsad sekretion
|
|
B1
|
Hjärta
|
Ökad kraft
Ökad hastighet
|
|
B2
|
Glattmuskel
(Blodkärl, bronker)
Lever
|
Relaxering
Glykogenolys
|
Noradrenalin har högt affinitet för Alfarecetorn medan den syntetiska substansen Isoprenalin har hög affinitet för betareceptorn
Alfa: NA > Adrenalin > Isoprenalin
Beta: Isoprenalin > Adrenalin > Noradrenalin
Prioritering och selektivitet hos receptorer
Adrenalin: Beta-2, Beta-1, Alfa-2, Alfa-1
Noradrenalin: Alfa-1, Alfa-2, Beta-1, Beta-2
|
Receptor
|
Var
|
Endogen
Agonist
|
2nd mess
|
Funktion
|
Agonist
|
Antagonist
|
|
Alfa1
|
Glatt
Muskel
|
NA >= A >>ISO
|
Ca2+
|
Konstriktion
|
Oxymetazolin
|
Prazosin
|
|
Alfa2
|
Nerv
|
NA>A>>ISO
|
cAMP
|
Konstrikltion/
Inhib release
|
Clonidine
|
Yohimbin
|
|
Beta1
|
Hjärta
|
ISO>A=NA
|
cAMP
|
Ökad kraft
Ökad hastighet
|
Salbutamol,
Terbutalin
|
Butoxamin
|
|
Beta2
|
Glatt
Muskel
|
ISO>A>NA
|
cAMP
|
Relaxering
|
Dobutamine
|
Atenolol
Metoprolol
|
Exempel:
Selektiva agonister
Alfa-1: Nästdroppar
Beta-1: Akut hjärtsvikt
Beta-2: Astma
Oselektiv agonist: adrenalin: akut astma, anafylatisk chock
Selektivitet: Högre affinitet för en typ av receptor och lägre för annan
Adrenerga antagonister exempel:
Alfa-1: Prazosin: Högt blodtryck (glatt muskel)
Beta-1: Atenolol: Högt blodtryck (hjärtat)
Farmakologi
Begrepp
|
Ord
|
Betydelse
|
|
Farmakodynamik
|
Hur kropp påverkas av läkemedel
|
|
Farmakokinetik
|
Kroppens hantering av läkemedel
- Absorption: Hur läkemedel tar sig in i kroppen
- Distribution: Hur läkemedlet fördelas i kroppen och når mål
- Elimination: Hur kroppen gör sig av med läkemedlet
|
|
ADME
|
"Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion".
|
|
Eliminationshastighet
|
Ett konstant värde för hur snabbt något bryts ner i kroppen.
|
|
Halveringstid
|
Tiden det tar att göra sig av med halva mängden läkemedel. Varierar med aktuell mängd läkemedel i kroppen.
|
|
Agonist
|
Ämne som binder till receptor och stimulerar den
- Full: Kan utlösa maximalt svar hos receptor
- Partiell: Aktiverar men kan inte utlösa maximalt svar
- Invers: Minskar receptoraktiviteten
|
|
Antagonist
|
Ämne som binder och inhiberar/blockerar receptor
- Reversibel: Bindingen är inte permanent.
- Irreversibel: Vid bindande kan den ej konkurreras bort
- Kompetitiv: Läkemedel tävlar med agonister om samma bindningsställe.
- Icke kompetitiv: Läkemedel tävlar inte, har annan inbindningsställe.
|
|
Ockupans
|
Andel av totalt antal receptorer som bundit till molekyl. När samtliga bundits kan inte större effekt uppnås.
|
|
Receptorreserv
|
Att där är ett överskott av receptorer och bara en del behöver bindas för att ge full effekt.
|
|
Jämnviktskonstant
|
Den koncentration som behövs för att binda 50% av receptorerna.
|
|
Affinitet
|
Hur bra/starkt något binder till en receptor.
|
|
Selektivitet
|
Att ha högre sannolikhet att binda till ena receptorn över en annan
|
|
Efficacy
|
Förmåga att när agonist bundit till receptor, utlösa förändring som leder till effekt. Fulla agonister har högre Efficacy, patiella lägre och antagonister 0.
|
|
Potens
|
Hög potens: Effekt uppnås vid låg koncentration, beskrivs objektivt med begreppet EC50
Koncentration som krävs för 50% respons. "Effective Concentration 50%". T.ex. EC50 = 20 nmol/l
|
|
EC50
|
Koncentration som behövs för att få ett 50% svar.
|
|
Modulator
|
Substanser som påverkar en receptors sannolikhet att reagera.
|
|
Biologisk Tillgänglighet
|
Andel av läkemedel som når blodet i oförändrad form. Det försvinner via t.ex. magen, tarmar, lever, njurar osv. Intravaskulärt ger 100% tillgänglighet.
|
|
Terapeutiskt fönster
|
Mängd läkemedel som krävs för effekt och utan rimliga biverkningar.
|
Passage genom membran
Passiv Transport (downhill)
- Diffusion: Rakt genom membranet (fettlösning, små)
- Fasciliterad diffusion: Genom någon transporter.
Active Transport (uphill)
- Symport: Ihop med något annat
- Antiport. Något åker ut, läkemedel in.
- Primary Active Transport: Genom ATP tar det sig in.
Receptorer
Olika hastighet och verkningsmekanismer.
| Typ |
Ligand |
G-rpotein |
Kinas-kopplad |
Nuclear |
| Om |
Hyper/Depolarisation |
2nd messenger
Alfa-enhet GPDas
Ändrad excitation
|
Gen-transkription
Protein syntes |
Ligand genom membran
Binder till lös receptor
In till kärnan
Gen-Transkription
Protein syntes
|
| Hastighet |
Milisekunder |
Sekunder |
Timmar |
Timmar |
| Exempel |
Nikotinerga |
Muskarina |
Cytokin |
Östrogen |
Typer
- Jon-kanal
- G-protein
- Tyrosinkinaskopplade
- Intracellulära
Jonkanal
- Ionotropa receptorer.
- Snabb synaptisk transmission
- Oftast 4-5 hetromera subenhter
- Exempel: Nikotinerga Ach, GABA-A, 5-HT receptorer
Kinaskopplade receptorer
- Receptorer för olika tillväxtfaktorer
- Dimer som fosforylerar varandras svansar när ligand binder in.
- Stor extracellulärt bindande domän via en helix.
- Tyrosin och Cytokin-receptorer.
- Signal går in i cellkärna och påverkar gentranskription
Intracellulära receptorer
Känner igen Lipid och Hormonsignaler
Nukleära receptorer som finns i cytoplasman
Modulerar gentranskription
- Receptor lös i cytoplasma eller kärnan
- Ligand binder in och bildar komplex
- Komplex migrerar till cellkärnan
- Binder till genpromotorer eller aktiverar co-activatorer
- Initierar genuttrycksförändring
Exempel: Kotikostroider
- Verkar på receptorer i cytoplasman
- Aktiverade receptorn bildar steoridkomplerx
- Komplexet binder till steoridresponsiva element i DNA
- Inducerar eller undertrycker transkription av gener
G-protenkopplade
- Metabotropa
- 7 membran-helixstruktur
- Största receptorfamiljen (40%)
- Vanligaste mål för kliniskt använda läkemedel
GPCR-signalering (receptor):
- Hormon binder
- Ändrar konformationen gamma, beta, alpha (GTPas aktivitet) -subenheterna
- Nytt G-protein attachar till receptorn och aktiveras
- En inbidning av hormon kan aktivera flera subenheter i cellen.
Exempel: Muskarin Ach, Adreno, Neuropeptid
Exocytos och hämmare
Peptider syntetiseras i cellkroppen och går via vesikeltransport, medan icke-peptider syntetiseras lokalt i presynapsen.
När en elektrisk signal (AP) når synapsen kommer kaskad av reaktioner göra att vesikel frisätter sin transmittorsubstans till synapsklyftan:
- Elektrisk signal (AP)
- Spänningskänsliga Ca2+ kanaler öppnas
- Ca2+ läcker in i presynapsen.
- Ca2+ stimulerar exocytos.
Vesiklarna har sedan en egen cykel de följer med frisättning och upptag av transmittorsubstans
- Upptag av neurotransmittorer
- Translokering (förflyttning mot membran)
- Dockning med membran
- Primning
- Ca2+ stimulerad exocytos (frisätter transmittor till klyfta)
- Endocytos (vesikel går in igen)
- Translokering till endosom
- Fusion med endosom
- Budding
Hämning kan ske enligt t.ex.
- NET: Återupptagshämmare (sitter i membran)
- MAO: (Monoaminoxidad): Nedbrytningshämmare av signalsubstans
- VMAT: Hindrar migration av signalsubstans till vesikel
Kolinerga - hämmare
Botulinumtoxin är en så kallad exocytoshämmare
- Påverkar syntes och vesikelförvaring
- Hemikolinium: Blockerar upptag av kolin
- Vesamikol: Förhindrar transport av acetylkolin in i synaptiska vesiklar
- Förhindrar sekretionen
- Bakteriella neurotoxiner: Förhindrar sekretion
- Mg-joner och aminoglukosider: Blockerar Ca2+ inflöde
- Kolinesterashämmare
Adrenerga - hämmare
Monoamin-transportörer transporterar aminer tillbaka in i presynaps och används för behhandling av neuropsykriatiska sjukdomar, t.ex. ADHD och depression.
- DAT: Dopamin Transportör
- SERT: Serotonin-Transportör
- NET: Noradrenalin-Transportör
MAO (Monoamin Oxidas) Inhibitatorer:
T.ex. Phenelazin, Tranylcypromine
NET (Uptake 1)-Inhibitatorer
Noradrenalin-transportör.
- Kokain (Oselektiv hämmare av monoamintransportör)
- Ritalin: Oselektiov hämmare av NET: Används vid ADHD
Farmakologilista
|
Typ
|
Exempel
|
Effekt
|
|
Acetylkolinfrisättnings hämmare
|
Botulinumtoxin
|
Hindrar frisättning av Acetylkolin i PNS
Ger relaxation av muskler och hämmar svettning
|
|
Kolinesteras hämmare
|
Neostigmin
|
Hindrar nedbrytning av Acetylkolin, kan ges vis muskelsvaghet där mer behövs.
Minskar även hjärtfrekvens och Blodtryck.
|
|
Muskarinreceptor agonister
|
Acetylkolin
|
Verkar som Parasympatiska med sänkt kraft/hastighet av hjärta. Kontraktion av bronker och pupill.
|
|
Muskarinreceptor antagonister
|
Atropin
|
Påverkar alla M-receptorer och ger motsatt Parasympatisk effekt, alltså övervikt Sympatiskt.
Längdseende, ökad hjärtfrekvens, bronkdilation.
Ges vid Akut Hjärtsvikt, åksjuka, spasm osv.
|
|
Nikotinreceptor agonister
|
Nikotin
Acetylkolin
|
Ökar hjärtats kraft/hastighet.
Bronkerkontraktion.
Binder till receptor och ökar inflöde av joner.
|
|
Inhiberar lagring av
katekolaminer samt katekolaminåterupptags
hämmare
|
Tyramin
Amfetamin
Kokain
|
- Amfetamin: Hämmar MAO (Monoaminoxidas- bryter ner monoaminer, t.ex. Noradrenalin). Tas även upp istället för Noradrenalin och ger därför mer i flyta. Ökar BT och Hjärta.
- Kokain: Blockerar återupptag av katekolaminer (dopamin t.ex.). Blir bedövande i höga doser.
|
|
Adrenoceptor agonister
(a1,a2, b1, b2)
|
Adrenalin
Noradrenalin
Isoprenalin
|
- Alfa-1: Nästäppa
- Beta-1: Akut hjärtsvikt
- Beta-2: Astma
- Isoprenalin: Sänkt Blodtryck, ökad rytm och kraft på hjärtat. B-stimulerare. Höga doser även Alfa.
- Adrenalin - oselektiv
- Akut astma, anafylatisk chock
- Beta-2 > Beta-1 > alfta-2 > alfa-1
|
|
Adrenoceptor antagonister
(a1, a2, b1, b2)
|
Metoprolol
Atenolol
|
B1-blockerare: Ges mot högt blodtryck
|
Omvandlingar
Ketekolaminer kan omvandlas enligt nedan:
L-Tyrosine -> L-Dopa -> Dopamin -> Noradrenalin -> Adrenalin
Fallet
Botox (Botulinumtoxin) används för att hämma frisättning av Acetylkolin från vesiklar hos presynaps. Detta är signalsubstansen som styr svettningar hos Sympatiska nervsystemet. Genom att ta massa små stick i händerna, minskar man aktivering av svettkörtlar och däremed svettningar, lokalt. Ingreppet är säkrare än kirugi.
Botulinumtoxin binder med den tunga kedjan till proteiner på ytan av axonet och toxinet tas upp i neuronet genom endocytos. Den lätta kedjan av toxinet har proteasaktivitet som degraderar SNAP-25-proteinet (SNARE). SNAP-25-proteinet krävs för vesikelfusion som frigör signalsubstanser från axonet (acetylkolin). Botulinumtoxin kommer att förhindra dockning / fusering av vesikler och hämmar därmed neurotransmittor frisättning.
Botox kan även användas för att fixa rynkor, nackspärr och darrningar då det relaxerar musklerna. Åtgärden måste dock göras om med jämna intervaller då Botox tar sönder befintlig synaps och ny kan skapas, samt att det bryts ner.
Merokrina körtlar har muskarina receptorer och aktiveras av acetylkolin.
Apokrina körtlar har adrenerga receptorer och aktiveras av katekolaminer.
Till hjärtklappningen eller den höga pulsen/slagkraften kan man ge Beta-1 blockerare (hjärtat), t.ex. Butoxamin. Detta minska slagfrekvensen och kraften.
Övrigt
Tetanustoxinet (stelkramp) fungerar att den inhiberar utsöndring av GABA och Glycerin (inhibitatorer), vilket leder till muskelspasmer.
