Dessa diferentierar sig från Naiva T-celler när APC celler har aktiverat dem.
Producerar INF-y som aktiverar makrofager. Stimulerar B-eller så de producerar antikroppar och aktiverar då komplementsystemet. Underlättar därför opsonisering och fagocytos.
Producerar IL-4 som gör att B-celler diferentierar och utsöndrar IgE som plasmaceller.
Producerar IL-5 som aktivera eosinofiler
Producerar IL-3 som aktiverar mucosa epitelceller, som då producerar med mucosa och stänger ute mikrober. IL-3 ökar även tillväxtfaktorer genom att påverkar makrofager.
De cytotoxiska Tc-cellerna kommer ta sig ut till vävnaden där kroppen är infekterad. De kommer känna av MHC-1 komplex och vid främmande peptid försöka döda cellen.
De fläpper ut Perforin och Granulaenzymer. Perforinet kommer att göra cylindriska hål i cellmembranet, liknande de för MAC komplexet i komplementsystemet. Granula enzymer kan nu ta sig in genom dessa porer och trigga apoptos. Tc-Cellen kan sedan vandra vidare till nästa fiende.
Regulatoriska celler som håller koll på immunförsvaret och dämpar det genom inhibitoriska cytokiner och de kan orsaka apoptos hos effektorceller för att döda av immunförsvaret när infektionen är borta.
När B-celler aktiveras blir de Plasmaceller som skickar ut antikroppar. Aktivering kan ske med eller utan T-celler.
T-cells Oberoende kan ske när polysackarider eller lipidantigen stimulerar antigenreceptorer direkt på B-cellen.
T-cells beroende sker när CD4+ Th-celler aktiverar B-cellerna. Om en B-cell är en APC som aktiverar en T-cell, kan denna sedan aktivera B-celler genom cytokiner.
Det är den receptor och antigen som aktiveras som bestämmer specificitet på de antikroppar som skickas ut. Isotype Switching är när det är samma antigen som är specificiteten men att det kan vara olika klasser på antikropparna.
Th-Cellerna hjälper sedan att selektera fram mer och mer specifika B-celler och antikroppar, vilket blir en Affinitetsmognad. Antikropparna kan sedan hjälpa på flera sätt:
Efter infektionen har avtagit kommer de flesta immunceller för den patogener att dö, medan en del celler sparas för framtida infektion, vårt minne. Detta beror på att effekorcellerna är kortlivade och behöver stimuli för att leva. Det är istället minnesceller som lever kvar. De är antigensspecifika och svarar snabbt om de känner igen en antigen och kan börja dela sig.
Virus är en bit av genetisk kod som skyddas av ett kal av proteiner (Kapsid) och ibland ett fettrikt membran (hölje). Celler tar sedan upp virus genom att virus binder in till cellen via sitt kapsid eller hölje. Viruset behöver cellerna för att kunna replikera sig själv. Virusen kan egentligen infektera alla typer av celler, vilket även ger indikation på att virus kan ha funnits redan vid livets början.
Virus kan hoppa mellan arter, vilket är ett problem när vi människor på delar av jorden stor i nära kontakt med djur. Ett artspecifikt virus som står i jämnvikt med ursprungliga värden, kan ändras och angripa en ny (människan). Detta gör att det blir en ny okänd faktor för människor, och därmed även risk för livshotande.
Virus har ett krav på att ha en värdcell (Obligata Intracellulära parasiter) som sköter det biologiska maskineri och producera vad den behöver. Virus förökning sker genom replikering, nybildning och inte delning.
Viruset innehåller sina gener (RNA/DNA) och sedan ibland enzymer som behöver för att styra om cellen. De är därför mycket mindre än minsta bakterie och saknar möjlighet att leva självständigt.
Klassificering kan göras baserat på deras komponenter hölje, kapsid, genomet osv. En bakteriofag är ett virus som bara angriper bakterier.
Hölje
Många virus hos både djur och människan har ett yttre hölje (envelope, coat) och består av fosfolipider från värdcellens cellmembran. Detta ger, som med värdcellen, ett skydd från t.ex. vatten, kemikalier och enzymer från att angripa. Höljet är dock ofta känsligt mot värme, intorkning och detergenter, vilket får det att bli lätt inaktiverat.
På membranet sitter proteiner, bland annat glykoproteiner som bär på sidokedjor av socker. Denna del som sticker ut har då virusets bindningsställe, och fäster mot receptor på värdcellen. Det är alltså liganden som är på Virus och receptor på värdcell (tvärtom vid bakterier). Dessa ligander på viruset kan kallas "vidhäftningsproteiner". Höljer kan även ha strukturer som möjliggör en sammanslagning med värdcellen (fusion).
En del virus har även jonkanaler genom höljet som möjliggör anpassning till den lokala miljön, så som pH. Det kan även finnas receptorförstörande delar i höljet som hjälper viruset att ta sig bort från värdcellen när de ska lämna.
I höljet sitter N och H (står mer om det sen), viktigt.
Kapsiden
Nukleinsyran (DNA/RNA) skyddas av det inre skap som består av tätt sammanfatta proteiner, kapsiden. Denna struktur är väldigt motståndskraftig mot yttre förändringar i miljön, som; värme pH, kemi. Nukleokapsid är namnet för kapsiden tillsammans med dess innehållande Nukelinsyra.
Dess proteinstruktur består av ett få antal proteiner, ner till bara en enda, som upprepar sig. Kapsidens geometriska struktur är till för att optimera volym till yta, alltså vara kompakt. Vanlig struktur är en 20-sidig yta. Dessa geometri är en viktig del av klassificeringen.
Helikal symmetri
Dessa kapsider är repeterande kopior av samma protein som omringar, ofast ett negativt ssRNA (single stranded), vilket ger den en spiralformad struktur. Detta kan då blir antingen flexibel eller rigid som resultat.
Ikosahedral Symmetri
Den mest ekonomiska strukturen för att få så stor volym som möjligt, i relation till ytan att bygga. Denna är alltså uppbyggd som en "diamant", liknande en "boll". Den byggs upp av 3 protein-subenheter som bildar en triangel ihop (tänk Triforce från Zelda). Dessa sätts sedan ihop 20 stycken av, för att bilda "bollen". Enklaste versionen är alla subenheter av samma protein.
Komplex Kapsidsymmetri
Dessa har mer komplicerad struktur och kan ha proteiner som sticker ut och utgör en funktion.
- Adenovirus har t.ex. en Ikosahedral symmetri med proteiner som sticker ut för att möta värdceller.
- Retrovirus har istället ett dubbelt skal med protein som sticker ut och håller ihop, vilket antagligen är orsaken till sin tålighet.
- Poxvirus är annat exempel med en mer tegelstensformad struktur och som är lika stor som en mindre bakterie.
Kapsiden är väldigt tålig och därför är det ofta sådana som orsakar sjukdom i mag/tarm, samt stannar kvar på bord, handtag osv. Har viruset ett hölje så kommer detta gå sönder på vägen ner i magen. Liknande gäller då med att höljet torkar ut när det hamnar på bord. Försvinner höljer så är viruset inte funktionellt längre, även om de har en kapsid innanför. Detta då virus med hölje behöver sitt det för funktion.
Matrix
Hos stora virus som har Hölje, finns det Matrix mellan Kapsiden och Höljet. Detta matrix består av flera protein som påverkar dess stabilitet och form.
Nukleinsyra
Virus arvsmassa är av DNA eller RNA och det virala mRNA translateras till virusprotein. De använder alltså värdcellens maskineri för att få sina egna gener och då virus duplicerade. Det gemensamma
Alla virus måste producera ett mRNA och det definieras som en positiv RNA stäng (plusRNA), detta då dess information direkt kan translateras till protein. En negativ RNA (minusRNA) måste först kopieras till en plusRNA för att sedan translateras till protein. Liknande gäller för DNA, där minusDNA då är mallen för mRNA. Sedan finns det ss (single-stranded) och ds (double stranded), som t.ex. dsDNA (double-stranded DNA).
Virusgenomets egenskaper
- Små, kompakta för att minska volymen
- Använder överlappande läsramar och alternativ spliting av det primära transkriptet
- Transkription går i båda riktningar
- Ofta saknas introner
DNA-Virus
De flesta virus innehåller dsDNA och avläses generellt av cellens egna mekanismer för att skapa mRNA. Undantagen är Parvo och Anello-virus som har ssDNA. I dessa fall är virusen små och behöver då värdcellens hjälp för att skapa ett dsDNA från dess ssDNA. När väl dsDNA finns kan det översättas till mRNA.
Denna är väldigt motståndskraftigt och det som i våra celler bryter ner det är främst exonukleaser. Vårt egna DNA är skyddat i kromosomerna med hjälp av telomeras, medan virus saknar detta. Istället binds ändarna ihop av protein eller bryggor som gör att det liknar en plasmid.
RNA-Virus
De flesta virus bär på ett ss-plusRNA som då med hjälp av värdcellen direkt kan translateras till protein. Retrovirus har dubbel uppsättning i varje viruspartikel.
ss-minusRNA måste först översättas till mRNA för att kunna translateras till protein. Värdcellerna har inte ett sådant och därför måste virus ha med sig det enzymet (RNA-beroende RNA-polymeras).
Omkodningen till RNA och virus är extra känsligt eftersom här saknas DNA-polymeras som annars korrekturläser. Detta i kombination med att små fel i översättningen kan göra viruset oanvändbart, gör det extra känsligt. Därför är det större risk för virus med stora genom att få sådana fel. Därför är genomet kompakt.
Retro och hepadnavirus
Retrovirus (ss-plusRNA) och Hepadnavirus (dsDNA) har en lösning där de bär på ett omvänt transskriptas och omkodar till DNA. Detta integreras sedan i värdcellens genom och kör sedan som vanliga DNA virus. Dessa virala polymeras förs också in i värdcell ihop med virionen (viruspartikel).
En del virus innehåller alltså olika polymeras för att kunna fungera, då värdcellen saknar dem eller har dem i kärnan, medan viruset behöver det i cytoplasman.
Viktiga skillnader mellan DNA och RNA virus
- RNA virus har högre mutationsfrekvens än DNA virus
- Virus RNA kan inte integrera direkt med cellulära genomet
- DNA är mer stabilt än RNA. Detta kan ge mer kronisk och vilade sjukdomar, då det överlever bättre
- Specificiteten för art är mer uttalad hos DNA-virus. RNA virus ger därför influensa mer som påverkar flera arter.
Hierarkisk klassifikation
Man delar generellt in det i delar som;
- Typ av nukleinsyra (DNA, RNA, ss, ds, positiv, negativ)
- Kapsidens symmetri: Helikal, Ikosahedral, Komplex
- Om den har hölje
- Storlek på virion och kapsid
Man kan sedan vidare gå in på, med beskrivning. Taxonomi - läran om ordning, hur man ordnar i grupper. Det som är relevant är t.ex. Enterovirus och då har samma familj och har då liknande egenskaper och klinisk bild. Herpesvirus brukar ge en akut del och läggas latent för att sedan kunna reaktiveras.
Ordning: Namnet
Familj: Familjer har likadan morfologi, nukleinsyras polaritet (dsDNA t.ex.), replikations och latensmekanismer.
Underfamilj: Del av en familj med distinkta egenskaper
Släkte: Arter som har gemensamma drag och uppenbara rötter
Art: Virusstammar med många gemensamma drag och värddjur. Har troligen samma rötter och samma vävnadsmål (organ, epitel, never…).
Funktionell indelning kan också ske, vilket man gör då det har klinisk betydelse. När virus liknar varandra funktionellt, men genom kan skilja, orsakar de ändå liknande symptom. Det är därför ibland intressant att veta vilket virus det rör sig om.
Replikationen
Virus använder inte celldelning som vanliga organismer, där en förälder delar sig till två dotterceller. Hos virus är där en "föräldravirus" (progenitorvirus) som replikeras genom maskineriet i cellen, till att snabbt blida 100 till 1000 tal nya viruskopior. Detta går mycket snabbt och ställer därför höga krav på immunförsvaret.
Tropism berättar vilka delar av värden som är känslig (organ, vävnader, celler). Det varierar beroende på hur virus tar sig in i värden, samt vilka celler som har receptorer så virus kan tas emot. Cellerna måste även vara premissiva, alltså anpassade för att replikera viruset.
DNA virus och RNA-virus trivs dessutom på olika platser i cellen. DNA-virus låter sig kopieras i cellkärnan, medan RNA oftast kommer att vara i cytoplasman.
DNA-virus
Dessa virus har fördel att de kan nyttja cellernas egna processer för replikering och transkription. Som DNA kan de dessutom korrekturläsas vid kopiering, vilket ger extra skydd, dessa genom är alltså mer stabila. Nackdelen (för viruset) är att immunförsvaret lättare känner igen det, då det inte ändras lika frekvent. Denna faktor har dock virusen som överlevt i sin tur skyddat sig mot. De är bättre på att undvika immunförsvaret och producerar protein som hämmar det antivirala immunförsvaret.
Splitsning kan användas och därför nyttjas genomet maximalt.
RNA-virus
RNA-virus är vanligare, men måste ofta tillhandahålla sitt egna RNA-polymeras in till värdcellen. Om det är av typen plus-RNA så går det att translatera direkt. Skillnaden mot DNA, så har RNA-polymeras ingen korrekturläsning och därför sker många fler mutationer. Det gör att viruset snabbare muterar sig (10000x + gånger) och därför även lättare undkommer immunförsvaret eller genomgår evolution. Influensavirus och HIV är av denna typ. Detta gör även att RNA är svårare än DNA att hantera, och DNA virus kan vara flera gånger större. RNA är känsligare molekyl och bryts lättare ner i cytoplasman hos värden, då RNaser är vanliga i levande vävnader. Cap och svans måste virus själv tillhandahålla enzymer för att ta detta från andra mRNA.
Genetisk variation
mRNA är alltid ett +RNA.
Hepatit har ett litet genom men har överlappande läsramar som gör att flera olika protein kan bildas av samma sekvens, beroende på var man börjar läsa.
Genetisk variation kan uppnås genom
- Rekombineras, HIV.
- Reassortment, influensa.
- Mutation, många: Felavläsningar vid replikering. RNA virus är då känsligare än DNA, då det saknas korrekturläsning. Konsekvens kan vara att ändringen inte gör något, viruset blir defekt eller att viruset får en fördel.
Spridning och livscykel
Spridning
För att virus ska leva vidare måste de spridas till nya individer. Detta kan ske genom Horisontell överföring och zoonoser (djur till människa). När det är horisontellt överförs det mellan individ till individ (eller djur till människa). Zoonotisk smittöverföring kan vara t.ex. bett (myggor, festingar) eller Aerosoler.
Vertikal överföring sker som smittas mellan generationer, som från moder till barn under förlossning (HIV).
Vektorer
Virus kan finnas i värddjur som för med sig viruset. Detta upptäcktes och är en viktig del i att bekämpa spridning av Gula febern. Kontrollerar man myggorna så kontrollerar man spridningen. Myggorna för med sig viruset och sprider det när de sticker värden (människan).
Livscykel - Förlopp av virusinfektionen
Virus kan efter den infekterat och tagit över maskineriet hos en cell ta sig vidare på två sätt:
- Protein på virus träffar rätt cellreceptor. Här gäller stor cell och organ specificitet. Därför även typ av art/djur. DNA virus är mer specifika, medan RNA-virus har mer variation. Binder till olika receptorer på cellernas yta.
- Ta sig igenom cellmembranet. Nakna virus bildar en buktning (coated pit) som klär runt viruset i endsome via endocytos. Receptormedierad endocytos. Virus med hölje fuserar istället och smälter in i cellen.
- I cellen klär den av sig kapsiden och nukleinsyra kommer ut
- Transkription av nukleinsyra till mRNA,
- Translation och skapar viruset proteiner
- Replikation av nukleinsyra så att man får nya genom för nya virus.
- Mognad till en viruspartikel med Kapsid och innehåll.
- Frisätts. Sprängs cellen blir det inga höljen. Frisätts virus genom avknoppning får det hölje. Ibland fortsätter mognaden här efter.
Infästningen kan ske på flera sätt, den första (membranfusion) är den enda som inte är receptormedierad.
Hölje
Alla virus med hölje behöver fusera med värdceller på något sätt. En fusionpeptid binder till cellmembranet och sammansmältning börjar. Därefter är viruset inne och kan utsöndra sitt genom.
Viruset kan även tas upp som en endosom, där cellen tar upp viruet med följe till just en endosom. Därefter fusera viruset med endosomen och släpper ut sitt innehåll.
Utan hölje
Utan hölje kan inte upptag via membranfusion ske. Vissa virus kan bilda en por och tas upp på det sättet istället. Resultatet blir en endosom med enkelt membran.
Transport till kärnan sker främst genom liknande med por-transport och där sedan proteiner signalerar till receptorer i cytoplasman att det ska in i kärnan. Vissa fuserar med cellkärnan på samma sätt som cellmembranet.
Virusberoende virus
Det finns även virus som behöver andra virus för att kunna replikera sig. Adenoassocierade virus behöver Adenovirus. Hepatit D kräver Hepatit B, då version D nyttjar de vesiklar som B skapar för exocytos. Alltså kan man inte få hepatit D om man är immun mot B.
Frisättning
Frisättning av virus sker antingen genom avknoppning, lysering (spricker) eller att de direktöverför till bredvidliggande celler.
En del virus (Herpes) har temporär hölje som den får när den lämnar cellkärnan och ska mot Golgi. Därefter får den ett permanent hölje som den har när viruset lämnar cellen.
Direkttransport sker genom att höljepriteinet inducerar aktinsvans som för viruset genom cytoplasma, plasmamembran och in i nästa cell. Annan variant är att celler slås ihop till jätteceller (syncytiebildning) och då ger virus tillgång till mer material och flera cellkärnor.
Mognad
De flesta virus är färdiga när de lämnar värdcellen, men några fortsätter att mogna genom enzymatiska processer i viruspartikeln.
Lytic Cycle och Lysogenic Cycle
När ett virus är inne i en cell kan den undergå en av två cyckler; Lytic eller Lysogenic.
Lytics cycle är när cellen blivit infekterad av virus kommer den börjar reproducera viruset vilket till slut kommer leda till att cellen lyserar, Lytic cycle. Under denna perioden kan viruset använda exocytos, latenta perioden.
Lysogenic cycle är när det virala DNA stoppar in sig i cellens DNA och cellen kan då leva vidare utan tecken på infektion (dormant period). Eventuellt kan ett stimulus trigga cellen att gå in i Lytic cycle istället och börja producera virus. En cell som har infekteras och fått virus DNA inbäddat i sitt egna kallas för provirus.
Celler dör nästan alltid, antingen av lyseringen eller av konsekvensen av att viruset tagit över maskineriet och normala proteiner inte längre tillverkas. Retrovirus kan dock vara mer skonsamma mot cellen, vilket innebär dessa celler kan producera virus under större delen av livstiden.
Infektionen
Spridning
Virus kan ta sig in genom alla kroppens delar, injektioner, djur osv. Ofta sprids de sedan på samma sätt som de upptas. Alltså om man får in virus via lungorna och inandning, så sprids viruset där igenom sen. Är det via blod man blivit smittad, så smittar man via blod.
I luften sprids partiklar som kallas aerosoldroppar, dessa kan då innehålla virus.
Lokal virusinfektion eller systemisk
Beroende på var det sitter behöver man ta provet där viruset finns. Är det influensa tar man inte blodprov utan i tops nasopharynx. Ska man testa en munblåsa (herpes), tar man prov från blåsan.
Akut , kronisk och latent infektion
Akut sjuk blir man när virusnivån stiger snabbt och man läker ut och blir frisk. Influensa är exempel.
Latenta infektioner är de som man får en akut infektion och sedan frisk. Viruset försvinner inte från kroppen utan vilar i kroppen och kan senare i livet ge en reaktivering. Vattkoppor blir bältros. Detta görs av DNA-virus då de klarar sig i cellerna. Latenta virus kan trots detta påverka värdcellen genom att ha enzymer som styr celldelning och därför orsaka cancer.
Abortiv infektion är virusinfektioner sådan som inte ger upphov till virus eller bestående cellförändringar.
Persisterande/Kroniska infektioner ger en akut infektion och man blir bättre, men man återställs inte helt. Viruset försvinner inte helt, som med HIV. Man får först influensa-symptom som sedan ligger kvar och kan mätas i kroppen.
Orsaker till kroniska infektioner kan vara att viruset infekterat vävnad med dålig immunförsvar (herpes), infektioner i celler som ingår i immunförsvaret (HIV), virus uttrycker molekyler som stör immuncellernas funktion (Herpes, HIV) eller nedreglering av immunförsvar.
Stadier vid replikationen
Man delar in virus stadier för hur den replikerar och producerar protein. Man har två faser; tidig och sen.
Tidig: Producerar regulatoriska enzymer för att styra om cellen till att producera virus.
Sen: Främst strukturella proteiner som bygger upp viruset.
Patogenes
Viral patogenes är den samlade sjukdom som virus orsakar, dels genom egen skada och dels genom att immunförsvaret reagerar.
Immunreaktioner med kaskader av Cytokiner ger vanliga infektionssymptom som feber, muskelvärk, huvudvärk och trötthet.
Varför man blir sjuk och får symptom av virus beror på att virus presenteras på ytan av cellen och cytotoxiska T-Celler angriper sedan cellen. Detta orsakar då den kroppsliga symptomen. I Hepatit B/C som infekterar t.ex. leverceller och immunförsvaret som sedan angriper och ger sjukdom när celler börjar dö.
Hur mycket varje individ drabbas beror på en kombination av virulens, virusdos, cellens permissivitet och värdens genetik och immunförsvar.
Exempel på skador orsakade av virus
- Virus ger direkt cellskador
- Immunförsvaret skadar de egna cellerna genom Cytotoxiska T-celler dödar dem.
- Interferon/cytokin-symptom
- Effekten av inflammatoriska reaktion
- Sekundär effekt av cellskador (t.ex. Ciliecellskador)
- Transformation av celler, vissa är onkogena och bidrar till cancer.
- Toxin som produceras
Karciogenes
En del virus stoppar in sig i vår kärna och påverkar på sådant sätt att cellens tillväxt börjar ske okontrollerat, cancer. Detta sker genom att virus påverkar flera mekanismer:
- Det tillväxtkontrollerande signalsystemet förändras så att permanent aktivering av celltillväxt sker.
- Kontrollen av cellcykelreglering, som t.ex. att P53 påverkas.
- Kronisk inflammation, genom att stimulera upprepade cykler av cellskada och sedan cellproliferation.
Infektionsepidemilogi
Inkubationstid är tiden från smitta till symptom
Latenstiden är tiden från smitta till den blir smittsam
Dessa varierar och man kan ha sjukdomar som har latens tidigare än inkubationstid, därför smittsam innan man har symptom.
Indexfall är första fallet man hittar och behöver inte vara det första som uppstått, men bara inte hittat de tidigare innan.
Primärfallet är första som blivit smittad, sällan samma som indexfall.
Virulensfaktorer
Virus som förs in i cellen måste snabbt reproduceras sig eftersom cellen känner av att någon lurar i vassen. Interferoner, immunförsvar och apoptossignalering riskerar att ta död på dem.
Virus DNA måste konkurrera med cellens egna om att få transkriptionsutrymme, viruset vill ha mycket av detta. Virus är därför utrustade med olika delar för att öka sin överlevnad.
Promotorsekvenser
Virus har kraftiga promotors som konkurrerar med cellens RNA-polymeras, samtidigt som virus egna protein kan koda om cellens RNA-polymeras att aktiveras mer på virus-promotorsekvenser.
Regulatoriska gener uttrycks tidigt
De första gener som uttryck och som bildar protein är regulatoriska. Dessa är då fokuserade på att öka virusreplikationen. Dessa kan, utöver påverkar promotorsekvenser, hindra cellens svar på infektion. Därför kan hindra utsöndring av interferoner, hindra apoptos eller försvåra igenkänning av virusproteiner (försvåra aktivering av B/T-celler).
Sätta cellen i S-fas
Vissa virus sakner DNA-polymeras och är helt beroende av värdcellens. Därför kan enzymer börja koda om så att cellen försätter sig i S-fasen och därför börjar aktivera sitt DNA-polymeras. Detta görs genom att inaktivera protein som annars hindrar inträde till S-fasen.
Öka nukleotiders tillgänglighet
Nukleotider behövs för att bilda viruset DNA, därför kommer viruset försöka öka sin tillgång till detta. Ett sätt är att bryta ner värdcellens egna DNA, vilket dock ger permanenta skador i cellen.
Virus och immunförsvaret
Vårt antivirala försvar består av vår fysiska skyddsbarriär (hud osv) och immunförsvaret.
Det första försvaret är den fysiska barriären som består av vår hud, slemhinnor osv. Dessa är försedda med olika ämnen och t.ex. lågt pH. När hölje-klädda virus landar på huden inaktiveras dem genom uttorkning och i magen av lågt pH och enzymer.
När virus tagit sig förbi den fysiska barriären är det vårt immunförsvar som får ta över. Först det medfödda och därefter det adaptiva. Immunförsvaret särskiljer och dödar de infekterade cellerna genom 3 viktiga processer:
- Snabb upptäckt av infekterade celler
- Förstärkning av immunförsvaret är effektivt
- Kontroll av immunförsvaret som avslutar infektionen
I tidsordning kommer kroppens immunförsvar att agera enligt nedan:
|
0-4 dagar
|
4-21 dagar
|
6-… dagar
|
|
Interferoner
NK-celler
|
CD8 t-celler
CD4 t-celler
|
Antikroppar
|
Konstitutiva immunförsvarets roll
Det medfödda immunförsvaret är väldigt viktigt då det är detta som aktiveras först när ett virus kommer in i kroppen, inom timmar. De viktiga delarna här är Cytokiner, komplement och NK-celler.
Cytokiner
Det är de tidiga cytokinerna som bidrar till den tidiga symptomen vid infektion. Det är, precis som med bakterier, de profinflammatoriska; IL-1, IL-6 och TNF som bidrar till att aktivera hjärnan med feber trötthet och sömn. I lever frisätts akutfas proteiner och i benmärgen stimuleras hematopoes.
Celler som infekteras med virus utsöndrar sedan Interferoner (INF-a/b/y). När närliggande celler får INF-a/b inbundet till receptorer, kommer detta tolkas som en varning. Resultatet blir ökad beredskap och produktion av protein som bryter ner t.ex. RNA. PKR (proteinkinas R) aktiveras sedan av dubbelsträngat RNA och inhiberar translationsfaktorn eIF2 genom fosforylering. RNas L förstör många RNA molekylerna i cellen, vilket då även skadar värden. Dessa effekter för INF toxisk och kan bara induceras i höga doser under kort tid, därför svårt att använda som behandling (men nyttjas vid Hepatit C).
NK-Celler
Dessa finns normalt i blodet och deras antal ökar snabbt efter infektionen och minskar först när T-cellerna är fullt aktiverade, vilket tar ungefär en vecka.
Adaptiva immunförsvarets roll
Adaptiva försvaret är viktig för att läka ut en infektion och hjälper sedan värden att skapa ett immunologiskt minne, immunitet. Det totala försvaret består dels av Humoral del (B/Plasma cellers antikroppar), samt den cellmedierade som utförs av T-Celler (cytotoxiska). Båda är viktiga men vikten av dem varierar beroende på typ av infektion.
Eftersom detta immunförsvar är specifikt för varje patogen, tar det dagar till vecka innan det hinner byggas upp ett försvar mot en ny variant. När man väl har ett försvar får man dock ett minne och ofta en livslång immunitet.
Antikroppar (B-celler) skyddar mot primärinfektionen medan Cytotoxiska (T-Celler) minimerar den pågående infektionen.
B-celler
B-celler differentierar efter infektion till att bli Plasma-celler, vilket kan producera antikroppar som åker ut i blodet. Beroende på när i infektionen kommer olika typer att produceras. Först kommer IgM, följt av IgA på slemhinnor. Därefter produceras IgG i serum. Har man höga doser av IgM är det tecken på ny, aktiv infektion. IgM ligger kvar några veckor/månader efter infektionen avtagit.
IgG kan man hitta fler år efter, vilket då får ses som ett immunologiskt minne. Vid en återaktivering och ny infektion av samma typ, produceras ofta IgG antikroppar igen.
Antikropparna fungerar genom att hindra patogener (virus) från att binda till friska celler, neutraliserar viruset. När de väl bundit till ett virus kan de sedan binda komplementsystemet och lättare tas om hand av immunförsvaret.
Antikroppar är viktiga och det kan man se genom att antikroppar i vaccin ger skydd mot t.ex. mässing och Hepatit A/B. Antikroppar av typen IgG från modern skyddar barnet ca 6 månader efter partus. Passiv tillförsel av antikroppar kan ge ett skydd mot Hepatit A och B.
T-Celler
De cytotoxiska (aktiverade) T-cellerna kan producera regulatoriska cytokiner och vid kontakt ta död på infekterade celler. Dessa är då alltså på plats nära, cell till cell. TCR (T-cells Receptor) uttrycks på dess membran och känner igen den antigen som den letar efter. Detta kan vara på t.ex. MHC1/2.
CD4/CD8 är receptorer som förekommer ihop med MHC komplexen. MHC1 + CD8 eller MHC2 + CD4. De CD4 positiva (alltså uttrycker CD4) T-cellerna har funktionerna att hjälpa till att mogna fram ett antikropssvar, producera cytokiner som TNF, öka svaret hos CD8 T-celler och förstärka T-cells minnet.
CD4 T-celler är vanligen T-hjälpar celler som kan reglera immunförsvaret via cytokiner.
CD8 T-celler är vanligen CTL (Cytotoxiska T-celler) som kan döda de infekterade cellerna via induktion av Apoptos via snabb (proteaser) eller långsam (fasreceptorer) mekanism.
T-celler och CTL vikt vid virusinfektion kan ses i att vacciner som har CTL skyddar, mer CTL minskar virus och mindre CTL ökar virushalten.
Immunisering
Virulenta virus, så som smittkoppor, infekterar en värd och antingen dödar den eller ger den livslång immunitet. För att ett sådant virus ska överleva måste populationen vara så stor att där alltid finns individer som inte blivit smittade.
En risk med att ha ett immunologiskt minne i form av antikroppar kan vara när vi stöter på variationer av en patogen vi har liknande antikroppar mot. Dessa kan då binda i löst till patogen och sedan tas upp av makrofager, vilket ger patogen ett enklare inträde till cellen.
Hur man dödar virus
Man dödar eller inaktiverar virus genom
- Värme
- Joniserande eller UV-strålning
- Kemiskt (fettlösande eller proteindenaturerande)
- Fettlösande för de som har hölje (handsprit)
- Proteindenaturerande behövs för kapsid
Influensa och MRSA går bra med handsprit då de har hölje. För virus utan hölje måste man använda tvål och mer mekanisk tvätt. Denaturerande medel är inte gångbart på huden.
Influensavirus - Ortomyxovirus
Influensan skapas av viruset Ortomyxocirus och influensasymtomen symptom ges av mediatorer Interferon och Cytokiner. Det är ett ssRNA virus som har hög smittsamhet i luft, samt hög förändringshastighet genom mutation och rekombinationer av ytsrukturerna Hemagglutinin (H) samt Neruomidas (N). Influensaviruset är egentligen ett fågelvirus.
Det är typ A av detta virus som är influensavirus. Subtyper delas sedan in med hjälp av ytstrukturerna (H och N), där H är den viktigaste, då den binder till celler. H1-H3 finns hos människa, medan andra är främst fåglar. Man kanske känner igen namnet A(H1N1) (Svininfluensa) från 2009.
Vid vissa oregenbundna tillfällen passerar viruset denna barriär mellan arter och en ny variant tillkommer (skifte/shift), detta leder till pandemier (världsepedemier). Vid en pandemi kan upp till 40% av befolkningen insjukna och samhällsfunktioner alvarligt ta skada.
Subtyper kan även förändras fort genom förändringar i genomet (drift), detta ger de årliga influensan, som ca 5% av befolkningen insjuknar i under de 6-10 veckor den är aktiv. En infektion tar ungefär 1 vecka att läka ut.
Översikt
- Inkubationstid 1-3 dagar
- Varar 5-7 dagar
- Influensa typ A virus
- Har 8 genetiska segment
- Trots att det känns som systemisk viremi (virus i blodet) så har man inte det. Därför måste man mäta i luftvägarna och inte i blodet.
- Aerosolsmitta 2 meter och direkt kontaktsmitta (hand, kyss)
- Influensa C är något man kan lite om och diagnostiseras. Ger lindrigare symptom med förkylning. Hur vanligt det är vet man inte.
- Influensa är ett vintervirus och beror på kylan då membranet ändrar sig och sprider därför sig lättare.
- Diagnostik: Luftvägsprov (pinne eller aspirant). Viruspåvisning med PCR, subtypning Influensa À.
- Serologi: Ej som akut diagnostik
Klinska bilden
Får man influensa insjuknar man plötsligt med torrhosta, feber, muskelvärk, frysningar och en ordentlig sjukdomskänsla. Detta är inget farligt, utan det är komplikationerna som kan komma efter som är det med risk för följdsjukdomar (lunginflammation och hjärtinfarkt m.f).
Vanliga symotom är: Hosta, sjukdomskänsla, feber, plöstligt insjuknande, frysningar, huvudvärk, snuva, muskelvärk, halsont, tappad aptit.
De infekterar respiratoriska epitelet, viruset förökar sig där och förstör cellerna genom apoptos, inflamation och lysering. Det finns en koppling mellan mängden virus, cytokiner och svårighetsgraden av sjukdomen.
Struktur
Viruset finns som A (8 segment) och B (7 segment) av RNA med egna kapsider och polymeraskomplex. De är alla tvinnade och stavformade, där både 5' och 3' sitter fast mot polymeraset. De ser alltså ut som 7-8 pärlhalsband liggande i ett hölje som kommer från infekterade cellernas plasmamembran. I höljet hittar vi sedan följande proteiner:
- H - Hemagglutinin: För fusion av membran och frisläppa RNA. Binder till Sialinsyran på cellytan. Klyvning av H är nödvändigt för fusion mellan cellmembran och hölje. H är det som binder till receptorn som är Sialinsyra på luftvägsepitel. Finns 11 typer.
- N - Neuroaminidas: Receptorförstörande protein som behövs för att frigöra bindning till muciner, som annars hindrar virus att nå målcell. N är det som klipper loss viruset från Sialinsyra. Behövs även vid frigörelse från cell. 8 typer. Här kan antivirala medel mot influensa verka.
- M2 - Jonkanal: Tar in väte för att under invasion lättare kunna frigöra sig från endosom. Kan hämmas i antivirala mediciner.
Replikation
Replikationen sker genom att viruset först tar sig in i värdcellen med hjälp av de protein som beskrevs under Struktur (H, N, M2). Viruset tas alltså upp med endocytos och frigörs i cytoplasman. När virusets innehåll ska frigöras kommer dess hölje att gå samman med endosomen, H måste här vara kluvet i 2 delar och gärna fått in väte genom M2 kanalen. Efter detta nyttjar viruset cellens egna transportprotein för att ta sig in i cellkärnan genom porer.
Unikt för influensaviruset är att det är enda RNA (-) viruset som replikerar sig i cellkärnan. De första mRNA bildas med hjälp av viruset egna polymeras, för att sedan kunna hjälpas av cellens maskiner. Först bildas regulatoriska protein och senare de mer strukturella och kopior av virusets RNA. Avslutningsvis kommer M1 (matrixprotein) som avslutar bildandet av det virala RNA och transport.
Ökad replikation kan ske genom att mutera sig eller nedreglera kroppens immunförsvar, influensa nyttjar båda delar.
Transport och utförsel ur cellen
Viruset skapar sin grund nere i cellkärnan och transporteras om givet av M1 sedan till cellmembranet i väntan på ytproteiner (H, N, M2). Dessa paserar golgi och möts för att tillsammans lämna cellen genom membranet. När viruset ska lämna kommer Sialinsyra finnas på ytan (vilket viruset binder till). Genom N-proteinet klyvs detta och viruset kan därför fritt lämna cellen utan att fastna.
Immunitet
Det är mot H och N delarna som vi får ett immunologiskt minne mot influensan, saknas immuniteten är det de cytotoxiska T-cellerna som är av största vikt för att få slut på infektionen.
Vissa anger att de aldrig fått influensa och även om alla smittas vid nya influensastammar, så insjuknar inte alla. Kan vara så att vissa personer har ett skydd mot influensa även när de infekteras, vad vet man inte.
Läkemedel mot influensa
Neuraminidashämmare (N-hämmare) verkar mot både Influensa A och B-virus genom att hindra de nyproducerade virus från att lämna cellen och därmed stannar vid cellytan.
Antigen drift - Mutationer
Då influensaviruset är ett RNA virus sker lättare mutationer. En mutation i H-proteinet gör att antikroppar får svårare att känna igen viruset. Detta är antigen-drift och är något som hela tiden pågår. Detta gör att man måste ta fram nya influensavaccin varje år.
Antigen skifte - Dubbelinfektion
Detta kan ske genom att två virus infekterar samma cell och då blandar/byter ut sina segment till andra subtyper. Om detta sker i ett värddjur som t.ex. gris, kan det sedan flyttas över till människan. Väl i människan kan det sedan förfinas med mutationer och selektion. Det är här vi får nya pandemier eftersom människan helt saknar immunologiskt minne mot dessa typer. Dessa skiften sker oftast i Kina där man bor tätt med djur blandat.
Epidemologi
Influensan smittar lättare i kyla eftersom höljet blir vax-liknande när fettet fryser. Det smittar därför enkelt luftburet då. Det är svårt att undvika att få i sig viruset, man kan dock minska mängden. Är det varmt sprids viruset lättare via kontaminerade händer.
Då influensaviruset har ett hölje inaktiveras det enkelt av handsprit, tvål och annat fettlösligt.
Antivirala läkemedel
Antivirala läkemedel är utvecklade och ges för att hindra eller minska infektionen av ett virus. Varje medel är, till skillnad från antibiotika, framtaget för en specifik virusgrupp. Det som gör antivirala läkemedel svåra att utveckla är att virus bor inne i cellerna och använder cellernas maskineri. Ett annat problem är den latens som virus kan skapa och gömma sig i celler. Här kan inte immunförsvaret eller läkemedel komma åt. Man vill därför låta virus ligga latenta eller hämma förökning av dem.
Målet med en antiviral behandling för akuta eller akuta latenta virus blir att förkorta sjukdomens förlopp och lindra symptomen. Är det möjligt, så även minska sekundärkomplikationer som långvarig smärta. Ofta krävs det att läkemedel sätts in snabbt för att undvika att virus hunnit sprida sig, vilket kräver snabb diagnostik och tidigt besök hos läkare.
När det istället rör sig om kroniska virusinfektioner är målet att undvika spridning inom kroppen(HIV). Eftersom det kommer röra sig om livslånga behandling måste man överväga när man ska börja och hur man ska hantera det med tanke på livskvalité, biverkningar osv. Har man istället Hepatit C som saknar latens och som är ett RNA virus, finns möjlighet till bestånden svar på behandling och utläkning.
Infektioner som i dag kan behandlas är; Inflensavirus, RS-virus, HIV, Hepatit B/C, Herpes.
Verkningsmekanism
De delas in i 2 grupper
- Selektiv hämning av viral replikationen (antiviraler)
- Förstärka eller ändra immunförsvaret (Antikroppar, interferoner)
Angreppspunkterna finns i alla de delar av Viruset livscykel;
- Bindningen till cellreceptor
- Fusion av hölje och membran
- Avklädning av genomet i cellen
- Syntesen av genomet
- Syntes av virusproteiner
- Mognad och komponering av nya virioner
- Utträdet ur cellen
Det är oftast polymeras som inhiberas eller enzymer som tillhör viruset.
Immunpåverkande
För att hjälpa immunförsvaret att ta hand om en virusinfektion kan följande medel användas:
- Interferoner
- Antikroppar
- Immunglobuliner
Typer av antivirala medel
Dessa kan angripa olika punkter och fungerar enligt nedan.
- Polymerashämmare
- Nukleotid och Nukleosidanaloger är den största gruppen av läkemedel. Man skapar nukelotider som liknar de som behövs, varpå när de binder in blockerar fortsatt byggnad. En del av dessa är specifika att bara påverka infekterade celler då de kräver aktivering av virala enzymer. Andra kan aktiveras av kroppsegna, men påverkar då egna DNA i mindre mängd än virala.
- Icke-Nukleosidanaloger är som omvänt transkriptashämmare (RT-hämmare). Hämmar RNA till DNA processen.
- Integrashämmare
- Hämmar virus cDNA sammankoppling med värcellens DNA.
- Proteashämmare
- Hindrar en proteas som klyver proteiner och är viktig för utmognad av virioner.
- Inträdeshämmare
- Fusionhämmare hindrar sammanslutning av hölje och värdcellens membran. Dessa kan binda till virus eller cellens ligand/receptor för att hindra de från att koppla samman.
- Neuraminidashämmare
- Dessa hindrar utträde ur den infekterade cellen och gör att virus stannar vid cellytan. Har effekt mot influensa A och B-virus.
- Alfainterferoner
- Inte helt klart, men påverkar nog cellerna genom att öka cellers resistens.
- Monoklonala antikroppar
- Tas in och binder till RS-virus och förhindrar då att de kan ta sig in i celler.
- Polyklonala immunglobuliner
- Tillförs som bredspektrum eller mot specifik antigen. Kommer få neutralisera virus innan de hinner bryta ut. Kan ges som substitutionsbehandling vid immunbrist.
Vaccinationer
Med vaccination syftar man på att aktivt tillföra något som ger en immunisering. Passiv immunisering är istället när man tillför t.ex. antikroppar och ger då ett temporärt skydd. Man kunde ge antikroppar mot Hepatit A inför resa.
De ges subkutant, intramuskulärt eller peroralt. Man ger oftare intramuskulärt då effekten blir bättre och biverkningar färre, än subkutant (som man gav mest förr).
Det kan finnas obligatoriska vaccinationer för att besöka vissa länder, men Sverige har inga krav på vaccin, bara rekommendationer.
Vid vaccin för årlig influensa tittar man på södra halvklotet vad de har där och chansar för några stammar. Normalt blandar man 3-4 st, t.ex.: H1N1, H3N2, By, Bv.
Vacciner
Kan delas in i sådana som går mot bakterier eller virus och om substanserna är levande eller döda. Levande bakterievaccin ges i Sverige bara som BCG (tuberkulos) och Tyfoidvaccin (Salmonella).
Levande vacciner kan vara försvagade (attenuerade), som gör att de har lägre infektionsgrad. Sådana är våra barn-vaccin.
Avdödade vacciner kan vara i form av Hepatit A/B.
Subkomponentvacciner är sådana som innehåller delar av smittämnet. Exempel är mot Difteri, kikhost och stelkramp (tetanus). Toxoider är de toxiska ämnen som behandlas med t.ex. värme för att förlora sin toxiska effekt, men fortfarande samma sammansättning.
Rekombinantvacciner fungera genom att man får bakterier att odla en del av smittämnet och därefter tillför detta. Hepatit B är sådant.
Immuniteten
Passiv immunitet är kortvarig och ner mot 2 veckor till några månader, detta då antikropparna man tillför försvinner igen. Kan även ske genom naturlig väg då moder överför det via placenta eller bröstmjölk. Ingen av dessa ger ett immunologiskt minne.
Aktiv immunisering ger ett lägre skydd med immunologiskt minne. Längden beror på vaccinet och antal doser. APC celler måste känna igen de PAMP som man tillför, för att sedan aktivera minnesceller. Adjuvanser används för att ge större svar av immunförsvaret. I levande vacciner tillförs normalt alla komponenter som behövs, i andra (som subkomponent) kan man behöva tillsätta.
För att förhindra spridning i samhälle måste man uppnå gruppimmunitet (herd immunity) som då syftar på att infektionen har svårt att hitta en ny värd och därför slutar spridas. Graden som krävs beror på smittsamheten, Polio runt 80% och Mässling 90%.
Underhåll av vaccin
Vuxna människor rekommenderas att underhålla sitt difteri och tetanus-skydd samtidigt som personer över 65 rekommenderas ta vaccin mot influensan samt Pnemukockvaccin var 3-5 år.
Testa för virusinfektion
Virusinfektioner som till exempel förkylningar, ger för det mesta ingen eller bara en liten höjning av CRP. Kraftiga virusinfektioner som influensa kan däremot ge ett CRP-värde över cirka 50 mg/L. Bakteriell lunginflammation ger ofta CRP-nivåer över 100 mg/L.
Ska man testa virus gör man det från platsen där de finns. För influensa blir det då i svalget. Man kan sedan stoppa ner den tops/sticka man använt i ett provrör och se på färgen om där förekommer virus.
Immunfärgning är en annan metod där man tar celler och placerar i skålar och färgar in med antikroppar baserat på sin typ.
Serologi är när man tar blodprov och testa för antikroppar. Detta gör man om det annars är svårt att påvisa viruset och för att påvisa immunitet. Mer användbart för virus än bakterier då vissa virus kan sitta i organ som är svåra att nå och virus generellt är svåra att odla.
