Extra: Hepatit

Detta är ett extra moment som inte ingår i PBL utan var i from av seminarium och egenstudier. 

Det fnns 5 virus (Hepatit A-E) där alla är anmälningspliktiga och har levertropism som ingår i denna del.

Sprids via blod: B,C,D - Har hölje
Sprida via galla/avföring: A, E - Saknar hölje och Ej kroniska. Mer motståndskraft.

Hepatit B är det enda DNA viruset, resten är RNA.

 

När Cytotoxiska T-celler dödar av virusinfekterade Hepatocyter i levern bildas vad man kallar Councilman Body, vilket också är varför man får leverskador. Barn får lite symptom då de inte har detta utvecklat. 

När levern tar skada kommer Transaminase att öka i blodet (då det finns i Hepatocyterna), därför ökar ASAT och ALAT).

Gulsot uppstår när hepatocyter vid bile-duct går sönder och läcker ut i blodet med bilirubin. En del av detta når njurarna och därför får man mörkare urin. Samtidigt når mindre bilirubin avföringen och då avfärgas detta. 

Smittrisk vid olycka och nålstick här ungefär; Hepatit B 30%, Hepatit C 3%, HIV 0.3%

Koinfektion: Hepatit B och D smittas samtidigt.
Superinfektion: Hepatit B smittad får Hepatit D smitta. Allvarligare än koinfektion.

 

 

Kliniskt

Kronisk hepatit kan orsakar levercirros och cancer (B och C vanligast) och därför görs undersökningar mot detta. Man måste haft B för att drabbas av D då den använder Bs hölje.

  

Patogenes

Leverskadan uppstår då immunförsvaret attackerar viruset.

 

Akut hepatit

Hepatit A och B ger oftast akut hepatit och C kan ge, men mildare.

Symptomen: Matleda, Illamående, feber, avfärgad avföring, mörk urin, gulsot (ikterus).

Infektionen börjar vända efter 1 vecka och vara återställd efter 4 veckor. Sker inte detta kommer levertransplantation behövas.

CMV och EBV kan också ge akut hepatit (HSV och Parvovirus ibland).

 

 

Kronisk Hepatit

Kronisk räknas hepatit som är kvar efter 6 månader och orsakas av B, C, D. 

Hepatit B har olika stadier;

Tolernas (1-40 år): Höga nivåer virus-DNA i blodet => HBeAg protein från virus visas i blod.

Immunaktivering: Nivåer DNA och HBeAg minskar, viruset finns kvar i levern även om HBsAg är borta ur blodet.

Latens: Virus vilande i lever.

Viktigt att upptäcka utdragna förlopp av Immunaktivering då det kan ge cirros och cancer.
Hepatit C läker i 30% av fallen och blir den kronisk är det osannolikt den läker av sig själv.

 

Cirros och Cancer

Utdragen inflammation kan ge celldöd i levern och då ärrbildning (fibros). Är den kraftig och ändrar lobulustruktu är det skrumplever (cirros).

Hepatit B (ibland C) är kopplat till Hepatocelluär Cancer (HCC), speciellt om cirros utvecklas.
Hepatit B kan integreras i genomet och producerar protein X som påverkar transkription.

 

Epidemologi

A förekommer i princip inte i Sverige längre då vi har bra hygien. Får man de på resan och tar med sig hem kan mindre utbrott uppstå, som t.ex. dagis.

B har minskat och smittas främst sexuellt eller via sprutdelning. Kroniska infektioner ses främst hos personer med utländsk härkomst.

C, kronisk, finns hos ca 50,000 i Sverige och de har smittas främst via sprutdelning även om stor andel saknar känd smittväg.

  

Diagnostik

Finns mängder med analyser för basala, kompletterande och specialtester.

 

Akut Hepatit

Symptomerna beskriva ovan (matleda, illamående, gulsot) samt höjda nivåer av ALAT och ASAT (leverenzymer) ger indikation. Anamnes om vistelser och kontakter (spruta/sexuell) hjälper till.

 

Kronisk Hepatit

Symptomer saknas oftast och ses istället vid provtagning och förhöjda leverenzymer eller positivt virusserologi (HBsAg eller anti-HCV). Provtagning kan vara orsakad av screening eller ospecifik buksmärta.

 

Screening

Görs av blodgivare, gravida, innan operation (smittrisk) eller transplantation. Patienter som ska gå på immunsänkande behandling testas för Hepatit B då det kan återaktiveras.

 

Immunitetsundersökning

Genom blodprov kan man se om person har skydd mot hepatit A och B efter vaccination eller infektion.

 

Undersökning efter exponering

Personer som t.ex. inom vård blivit stuckna av nålar testas. Barn vars moder haft hepatit testas och följs upp vid 1.5 års ålder.

 

Agens påvisas

PCR av serum eller plasma kan upptäcka hepatit och viktig främst för B och C. Man mäter främst HBsAg, HBeAg (Hepatit B) och numera HCV-core (Hepatit C). 

 

Antikroppar

Letar efter IgG/IgM antikropapr för att påvisa exponering av all hepatit. Vid A och B testar man IgG och IgM separat för skiljer akut och kronisk.

• Anti-HBc riktat mot core: Visas hos som har eller haft Hepatit B
• Anti-HBe riktat mot HBeAg: Virusprotein som kommer i senare skede av kronisk, tecken på lägre infektionsaktivitet.
• Anti-HBs riktad mot HBsAg: Genomgången (akut eller kronisk) infektion, samt vaccination.

 

Utredning av hepatit

Är det akut testar man utöver hepatit även CMV, EBV och Adenovirus.

• Hepatit A: Testar HAV-IgM och HAV-IgG
• Hepatit B: HBsAg, anti-HBc-IgG, anti-HBc-IgM där bara HBV-DNA (HBsAg) går att se i början och senare bara IgG/IgM. IgM skiljer akut från kronisk.
• Hepatit C: HCV-core och HCV-RNA (tidigt), anti-HCV (senare, pågående)
• Hepatit D: 
• Hepatit E: Testar HEV-RNA vid akut hepatit där HAV inte påvisas eller resa i låginkomstland eller uppfödning av gris.

Vid Kronisk hepatit utförs samma tester (ovanstående) som för akut, men lägger även till PCR gradering av Hepatit B och C. 

Vid Hepatit B testar man levervärden förekomst av virus; HBeAg visar på högaktiv infektion. Man vill veta vilket stadie patienten befinner sig i. Saknas HBeAg är infektionen oftast lågaktiv. HBV-DNA kvantifiering görs också för att bestämma aktivitet. Genotypning görs också då vissa behandlingar är bättre än andra. 

Vid Hepatit C kan ett negativt HCV-RNA tyda på utläkt infektion.

Hepatit D förekommer bara med Hepatit B eftersom Hepatit D behöver HBsAg i sitt hölje. Har man kronisk Hepatit B och blir infekterad av D, blir även den kronisk. 

Hepatit E kan ge snabb kronisk infektion hos immunnedsatta individer. Infektionen svara på Ribavirin (antiviralt läkemedel), nukleosid analog.

Immunitet av Hepatit A undersöker man genom anti-HAV-IgG, vilket ofta uppnås fint vid vaccination.

Hepatit B skyddet testas mot anti-HBs, och är större behov att bedöma effekt av skyddet.

Blir man stucken av en nål, t.ex. inom vårdyrket, ges Hepatit B vaccin inom 48h, smittkällan testas för Hepatit B och C, samt man följer upp den stuckna vid 2 och 6 månader för att se om infektion överförts.

 

Överförsel vid födsel

Moder kan föra över smittan vid partus och om modern har högaktiv ges först antiviralt för att dämpa. Om där finns hepatit, ges vaccin direkt vid födsel och antikroppar. Är det lågaktiv så kan det räcka med vaccin direkt vid födsel. Vid Hepatit C är smittrisk liten även utan profylax (5%).

 

Behandling

Hepatit B

Hepatit B kan behandlas med antiviralt (nukleosidanalog) under flera år eller att man försöker rensa ut det genom injektion av Interferoner under 12 månader.

Vid väl genomför behandling blir HBeAg negativ och HBV-DNA låga/negativa.

 

Hepatit C

Tidigare gav Interferoner ihop med Ribavirin (antivirala), men nu finns även hämmare av Virala polymeras, proteas eller NS5A. Dessa ger bättre resultat och kortare behandling.

Man mäter HCV-RNA nivåer under behandling.

 

 

Transplantation

Nödvändigt när levern inte klarar mer. Man måste då mäta nivåerna och behandla antiviralt för Hepatit B innan transplantationen för att undvika infektering av den nya levern. HBV-DNA och anti-HBs mäts då. HBIG (Hepatit B Immunglobulin) ges vid preoperativt för att hindra spridningen.

Vid Hepatit C blir det nästan alltid återinfektion om inte personen blivit virusfri först.

Görs transplantation på grund av Hepatit D är återinfektionen låg.

 

Typerna

Hepatit A

3-4 veckor inkubationstid som sedan ofta ger övre luftvägsinfektion, illamående, kräkningar och sedan gulsot och avgärgad avföring. Man är dålig i 2-4 veckor och blir oftast frisk därefter. Man kan hitta virus i avföring innan man får symptom och innan man bildat IgM/IgG. 

Man kan inte få kronisk Hepatit A men symptom kan återkomma några veckor efter man tillsynes blivit frisk.

I akutskede är man både IgG och IgM positiv.
Vid bara IgG har man immunitet och då haft infektion eller fått vaccin.

Infektionen går via tarm till blodet och därefter levern. Infekterar enbart leverceller och då genom binda till HAVCR1 eller HAVCR2 som båda är Ig-Superfamilj. Viruset påverkar inte proteinsyntes i levern och förstör (lyserar) inte heller cellerna utan använder dess vanliga transportväg (ER/Golgi) för att ta sig ut. Höga koncentrationer virus utsöndras via galla och avföring 

Har man blivit infekterad bildas sedan IgG antikroppar mot kapsiden (alla genotyper) och livslångt skydd. Dessa antikroppar produceras redan under inkubationstidens senare del.

Vaccin verkar ge livslångs skydd.

Som profylax efter exponering kan man ge Gamma-globulin som har hög skyddseffekt (90%) eller minska sjukdomsförlopp och effekt.

 

Diagnostik och behandling

Diagnostik med antikroppar.
Profylax med antikroppar (2-3 månader skydd) eller vaccinering.
Relativt mild och barn drabbas mindre, vilket ofta är fallet vid smittan utomlands.

 

 

Hepatit B

Man kan få ledvärk 1-2 veckor innan den typiska Hepatit symptomen kommer. Det är få (5%) som blir kroniska bärare efter en akut infektion. Den akuta hepatiten kan ge allt från subkliniskt till dödlig (fulminant) utslag.

 

 

Detta virus bildar en större mängd höljen än den behöver. AuAg kallades dessa höljen och numera HBsAg (s = Surface).

Man ger antiviral (Lamivudin, LAM eller Adefovir, ADV) behandling för att minska leverskadan och kan testa Interferonbehandling (PegIFN, Pegylerat Alfainterferon) för att bli av med infektionen.

X-genen har en transkriptions-aktiverande funktion för andra virala gener.

 

M-proteinet binder till värdreceptor (vilken vet man ej). Genomet (DNA) bildar i kärnan en minikromosom. Det nya virala DNA som bildas i cellen kan antingen lämna eller gå in i cellkärnan igen för att öka mängden virala kromosomer som kan transkriberas.

Eftersom det är immunförsvaret som står för skadorna och inte viruset, kommer de med nedsatt immunförsvar inte att få symptom.

Små barn som smittas får oftare kronisk Hepatit B eftersom det bildas en tolerans för höljet (HBeAg modulerar HBcAg) på T-cellsnivå. Desto yngre, ju värre.

Efter Akut infektion får man livslångs skydd, men reaktivering har förekommit.

• HBeAg = Biprodukt från proteintillverkning. Aktiv infektion. Extraviralt.
• HBsAg = Kronisk/Pågående infektion (Surface).
• HBcAg =  Kärna till virushölje.  Aktiv infektion (Core). Kapsid.

"The Window" (veckor till månader) är ett tillstånd där kroppen jobbar med infektionen och nivåer är svårmätta och då kan man bara detektera HBcAg.

 

 

Immuntoleransfas: Hög virus, Normala lever, Ingen immunologisk påverkan.
Immunaktiveringsfas: Hög virusmängd, förhöjda leverenzymer, inflammation och leverfibros
Immunövervakningsfas: Låga virusnivåer, normala leverenzymer, Obetydlig immunologisk leverpåverkan.

Man vill INTE vara i Immunaktiveringsfasen då där skador uppstår 
Pga cancerrisken kan cancern komma vid 45 om man smittas som barn och det ligger kroniskt länge.

 

Behandling

Vaccin (rekombinant) rekommenderas till riskgrupper (jobbar med blodprodukter, resa utomlands osv), men skydd utvecklas inte hos upp till 10%, även efter 3 doser.

Eftersom mekanismerna liknar retrovirus så har viss behandling som används på HIV även effekt här, som nukleosidanaloger.

 

Diagnostik

HBeAg: Markör för prognos och replikationen. För kronisk måste man påvisa HBsAg i 6 månader.

HBcAg: Finns inte i blod utan man ser bara antikroppar. Alltid negativ i blodet. Antikropparna kan man se. 

Vid påvisad Hepatit B måste man ta hepatit D också.
Under fönsterpartier är bara Anti-HBc-IgM och HBV-DNA som kan påvisas.

Viktigt att veta om det är vaccin eller utläkt hepatit B eftersom om man ger blod eller går på immunsänkande läkemedel då det kan blomma upp igen och man får inte ge blod (DNA finns alltid i blodet och kan reaktiveras). Samma med om man ska ge booster, det är bara nödvändigt om man tagit vaccin, annars ger det ingen effekt. 

HBsAg: Screening vid blodsmitta, avgör infektion eller ej.

• Anti-HBs:  Antingen genomgången infektion eller vaccination (mäta immunitet). Har man ihop med andra antikroppar talar för genomgången infektion
• Anti-HBc IgM: Kommer tidigt, är tidigt i infektionen.
• Anti-HBc Totalt: Både IgG och IgM, kvarstår livslångt.
• HBV-DNA: Bästa markör för att avgöra viremigrad och smittsamhet. Behandlingskontroll för att se hur mycket som blir kvar i blodet (ska gå ner).

Hepatit C

Inkubatorn: 2 veckor till 6 månader. 80% ingen symptom
Hög risk för kronisk infektion (55-85%)
Risk för levercirrohs och hepatocellulär cancer (risk för 15-30% inom 20 år)

Uppträder som lipovirala partiklar associerade till LDL eller VLDL (ApoE och B).

Det finns flera proteiner, Core (kapsid) och viruset omsluts av E1 och E2, två höljeproteiner, där bara en del av viruset sticker ut från den fettpartikel den är bunden till. Viruset har HVR-1 (hypervariabel region) som då gör att den undviker neutralisering lättare.

Viruset utnyttjar sina två protein NS3-proteas och NS5A för nedreglering av interferoner och undvika immunförsvaret.

3-7 dagar efter smitt kan man upptäcka RNA i blodet, det tar dock 2 månader innan antikroppar bildas. Leverskadan sker då NK-celler, CD4+ och CD8+ celler angriper infekterade celler.

Viruset har "kvasispecis" som gör att det kan undvika immunförsvaret. Det undviker ytterligare genom att inte visa så mycket av ytproteinerna från lipiderna. Sedan kan de undvika interferonpåverkan.

Smittar främst vid nål-byte, inte så bra vid; sex, amning, födsel. Nosokomial (i sjukvård) smittar har skett genom dialys eller smittade opererande läkare.

Behandling sker med kombinationsterapt där Interferoner, Ribavirin (nukleosidanalog) och Proteashämmare. Beroende på genotyp hos viruset ser olika bra svar (upp mot 80%). Negativt HCV RNA PCR räknas som läkning.

Man screenar blodgivning med anti-HCV, men det upptäcker inte innan antikroppar bildas (2 månader).

Vaccin som testas är mot E1/E2 protein, med måttligt resultat. Det är även här man mäter genotyp för att spåra smitta, eftersom dessa regioner i genomet är hypervariabla.

 

 

Diagnostik

Antikroppsutveckling (och symptom) dröjer flera veckor till månader pga dess möjlighet att gömma sig. 

Anti-HCV: Screening vid positiv kan man göra konfirmerande analyser (HCV-LIA), liknar Western blot.

HCV-antigen: Positiv vid aktiv infektion
HCV-RNA: PCR analys för mängden kopior/ml i blod /(mängd infektion. 

Man kan nu bota ungefär 95%;
Nukleotidanaloger, NS5A-hämmare, Nya proteashämmare. Liknande behandling för HIV.

 

 

Hepatit D

Hepatit D kan bara infektera personer som redan har Hepatit B, då den använder höljeproteinet HBcAg och binder då även till Hepatocyter.

Genomet replikeras genom rullande cirkel-mekanism (rolling circle) och bildar ett Ribozym som klyver och ligerar siiv själv. 

Vaccin finns inte, men Hepatit B vaccin skyddar mot D. Man kan behandla med Interferoner, men kräver mer och längre tid än vid B och C.

Koinfektion: Hepatit B och D smittas samtidigt.
Superinfektion: Hepatit B smittad får Hepatit D smitta. 

Diagnostik

Anti-HDV mäts

 

Hepatit E

Har normalt längre inkubationstid än Hepatit A (4 veckor) och ger första 10 dagar influensa-symptom som följs av höga levervärden och mörk urin. Man läker ut och blir immun normalt.

Hepatit E har vanligen mer kolestatisk histopatologisk bild än A och ikterus kan vara i flera veckor och långvarig stegring av fosfat. Infektionen blir dock aldrig kronisk. Infektionen är även ofta utan symptom.

• Liknar Hepatit A mycket men skiljer sig i högre virulens hos gravida kvinnor och små barn.
• Den har hög mortalitet för gravida i 3e trimestern.
• Smittan syns i avföring 1 vecka innan insjuknande och 20-30 dagar efter. Risken för person till person-smitta är låg.
• Vaccin finns inte men en kandidat har visats upp i Kina.
• Kan inte vaccineras (till skillnad från A) och är allvarlig för gravida då det kan ge akut leversvikt hos nyfödda (fulminant hepatit).

 

Genotyp 1-2 vattenburna utbrott och smittar bara människor.
Genotyp 3-4 smittar djur som gris, vildsvin och gjort. Därför kan man få smitta där.
Vid djurkontakt har Hepatit E därför en risk!

 

Diagnostik

IgM och IgG
Kan även köra PCR analys av genotyp.

 

Temadag Hepatit 

Underlag för föreläsningen

Hur är en lever uppbyggd (anatomi och histologi)?

Porta-triader och lober.

  

Hur uppstår vävnadsskada vid virushepatit?

Infekterade celler blir angripna av immunförsvaret och då dödar hepatocyterna.

 

Vilka virus kan ge kronisk hepatit?

B, C, D

 

Vad kan bli följderna av kronisk virushepatit?

Lever Cerros/skrumplever och transplantation nödvändig eller cancer.

 

Finns samband mellan virushepatit och primär levercellscanser?

Ja, Hepatit B kan via DNA påverka onko-gener.
Hepatit C kan ge cancer.

 

 

Underlag för delmoment 1

Nosokomial smitta i samband med sjukhusvård.

 

Vilka virus borde man tänka på?

B, C ,D är främst blodsmitta, rimligt om de använder samma maskiner och det inte rengörs?
A och E överlever bättre och kan ge fekal-oral smitta.

 

Ingen uttalad symptom, talar det emot hepatit C-utbrott?

Nej egentligen inte eftersom då immunförsvaret är lågt så attackeras inte levern och symptom minskar.

 

Vilken markör brukar man leta efter vid misstänkt hepatit C och varför utföll testa negativt för vissa patienter?

Man kan använda HCV-Core analys (RNA), men det syns tidigt. En del kanske hade senare förlopp utan symptom och då måste man mäta Anti-HCV, efter 2 månader. 

 

Hur kunde hepatit C spridas på avdelning och hur länge är man smittsam?

Smittspridning genom dåligt skött material som;
Sprutor, nålar, venvägar, läkemedelsampuller av sedda för flera personer.
Blodsmittade engångshandskar.
Kirurger som smittat under operation via stick.

 

En hepatit C-patient är alltid smittsam när det finns i blodet. PCR måste undersöka om du har virus i blodet.

 

Hur ska man lämplig del för sekvensering?

E1/E2 proteinerna då de varierar kraftigt och tas fram genom PCR och sekvensering (bestämma baser).

 

Hur behandlar man Hepatit C?

Behandling sker med kombinationsterapt där Interferoner, Ribavirin (nukleosidanalog) och Proteashämmare.

Svårt att läka och man får kroniskt då det gömmer sig från immunförsvar och hypervarierar i delar som binder in till receptorer på celler och därför får neutraliserande antikroppar problem (”Immun escape”).

 

Hur kan smitta undvikas?

Undvik blodkontakt! Mer noggrann med verktygen och använda engångsmaterial. 

 

Underlag för delmoment 2

• Vilka viruskomponenter eller antikroppar och dess antigen?
• Hur har olika markörer uppkommit?
• Hur ska man tolka fynden hos respektive patient?

 

Normalt ALAT är < 0.76.

 

Fall 1

ALAT 12,3, trött illamående 1-2 veckor.

• HBsAg - Påvisat:  Tyder på kronisk eller pågående infektion.
• HBeAg - Påvisat: För stadiebedömning av kronisk hepatit B.
• Anti-HBe Ej Påvisat:  För stadiebedömning av kronisk hepatit B.
• Anti-HBc IgM Påvisat: Pågående eller genomgången infektion 

Har antagligen en pågående Hepatit B infektion eftersom både IgM och HBsAg påvisas.

ALAT är ofta hög under immunaktiverings-fasen.

Svar: Akut Hepatit B

 

 

Fall 2

• HBsAg - Påvisat: Kan ej säga akut eller kronisk, måste vänta 6 månader.
• HBeAg - Ej Påvisat:
• Anti-HBe - Påvisat: Ej akut eftersom vi har detta
• Anti-HBc IgM - Ej Påvisat: 

Svar: Icke akut Hepatit B, troligen Kronisk.

 

Fall 3

Intravenöst missbruk

• HBsAg - Ej Påvisat:
• Anti-HBc - Påvisat: Visar att det varit infektion och inte bara vaccinering.
• Anti-HBs- 420 mIU/mL:
• Anti-HCV- Påvisat: Man måste testa vidare via RNA-test eller LIA test 

Svar: Utläkt då både virus och core har antikroppar. Hepatit D kräver HBsAg och finns inte det tar man inget prov på det. Då

  

Fall 4

Kirurg

• HBsAg - Ej Påvisat:
• Anti-HBc - Ej Påvisat:
• Anti-HBs- > 1000 mIU/mL:

Personen har inte längre mätvara HBsAg (hölje) men däremot höga nivåer antikroppar mot det. Därför har personen neutraliserat dem och läkt ut.

Svar: Vaccinerad då den inte har antikroppar mot Anti-HBc men Anti-HBs.
Komplettera med Hepatit C för att se smitta (RNA helst då den är snabbare).

 

Fall 5

• Anti-HAV IgM - Ej Påvisat: Första antikropparna man bildar
• Anti-HAV IgG - Påvisat: Sena antikroppar som kommer efter switch från IgM till IgG. 

Troligen haft hepatit A eller vaccinerat sig.

Svar: Personen är immun, har switchat antikroppar. Vaccinering eller utläkt.

 

Fall 6

• Anti-HAV IgM - Påvisat: Första antikropparna man bildar
• Anti-HAV IgG - Påvisat: Sena antikroppar

Personen har en pågående Hepatit A infektion eftersom vi ser båda typer av antikroppar.

 Svar: IgG blir positivt en kort tid efter IgM, är båda positiva är det akut Hepatit A. Är det bara IgG är det utläkt infektion.

Måste alltid komplettera med PCR.