Sammanfattning

 

Repetition

Insulin

Insulin verkar glukossänkande genom att signalera till celler att ta upp glukos från blodet. Frisätts i samband med måltid av Beta-cellen. Under fastan utsöndras också insulin, fast mindre mängd. 

När insulinnivån sjunker och glukagon ökar kan oxidation, ketogenes och glukoneogenes producera glukos och ketonkroppar istället.

Större utsöndring stimulerar upptag, fettbildning och glykogenbildning, dessa kan sedan användas vid nästa fasta. Insulin och Glukagon fungerar därför som ett buffertsystem för att hålla blodsocker och energinivåer jämna.

Hjärnan, muskler och njure kan använda ketonkroppar eller glukos som energikälla, hjärtat nästan uteslutande fett. Ketonkropparna klyvs i cellerna sedan till Acetyl-CoA som då kan nyttjas som energi.

 

Insulin bildning

Preproinsulin (mRNA) -> Proinsulin (rER) -> Insulin + C-peptidi Golgi  till Vesikel.

C-peptid används kliniskt  för att bestämma hur mycket insulin som tillverkas. Det mesta (60%) av Insulin som går genom levern bryts ner där, därför mäter man C-peptid, som går ut genom urinen istället. Insulin har dessutom en halveringstid på 6 minuter och är därför i princip rensat ur kroppen efter en kvart.

 

Glukagon

Har den motsatta effekten av Insulin och frisätts istället när vi har lågt blodsocker (t.ex. fasta) för att frigöra energi från lever och fett. Kommer från Alfa-cellerna.

 

Blodglukos

Normalt friska personer har en väldigt reglerad glukosnivå i blodet även efter stort intag socker eller fasta under natten. 

Ger man glukos intravenöst istället för genom kosten, blir Insulinsvaret något annorlunda då det kort därpå (minuter) ges ett akut svar (lagrat insulin i Beta-cellers vesiklar) och sedan ett långvarigt (nytillverkning) tills glukosnivåerna är normala i blodet igen.

Får man i sig glukos via os (oralt) så sker upptaget gradvis i tarmen och då får man inte akut-fasen.

 

 

Insulins påverkan i kroppen

Insulin påverkar främst

• Hepatocyterna i levern - För inlagring av glukos till glykogen
• Skelettmuskler - För upptag och lagring av energi
• Fettväv - För upptag och lagring som fett

Eftersom blodet från Pankreas färdas genom levern kommer Hepatocyterna först att ta emot insulinet och påverkas av det. När Insulin når målorganen så binder det till Tysroinkinasreceptor och leder till kaskad enligt ovan. 

Vi har en överkapacitet av receptorer och normalt används bara ca 5% hos cellen för att ge svar. Cellerna kan dock styra sin nedbrytning och syntes av receptorer för att göra sig mer eller mindre känslig. För att minska risken för typ 2 diabetes vill man öka mängden, t.ex. genom träning och bra kosthållning. 

 

Hepatocyternas reaktion på Insulin

Hepatocyterna hos levern står för lagring av glykogen som då sker när vi har högt glukos i blodet, alltså när vi utsöndra Insulin.  Glukos tas in genom GLUT2 receptorn (insulin oberoende). Glukoset kan antingen nyttjas som energi i cellen eller bilda Glykogen genom Glykogenes. Hepatocyterna saknar GLUT4 (har GLUT2 istället), och Insulin påverkar istället genom att starta processerna nedan. Detta genom:

PEPCK (Phosphoenolpyruvate carboxykinase): Stoppar hastighetsbegränsande steget i Glyconeogenesen. och G6P (Glucose-6-Phosphatase): sista steget i Gluconeogenesis, som skapar Glukoset.

 

• Glykogensyntes - Vilket även minskar nedbrytnign av glykogen (vi vill inte ha båda samtidigt) - Glykogenes.
• Glykolys - nedbrytning för bildande av pyrovat
• Lipogenes - Bygga upp fettsyror som kan lagras och utsöndras som VLDL, alltså minskar vi även fettnedbrytningen (åter igen vill vi inte ha både och igång)
• Proteinsyntes - Hindra nedbrytningen av protein eftersom vi vid överskott av energi kan använda protein till uppbyggnad istället för reserv som energi.

 

 

Skelettmuskulaturens reaktion på Insulin

Konceptet är samma som i leverns Hepatocyter, vi vill ta vara på energin och lagra den, samtidigt som vi inhiberar de motsatta systemen. 

• Rekrytera GLUT4 (insulinkänsliga) kanaler till membranet, vilket ökar glukosintag
• Glykogensyntes - Producera mer glykogen och minska nedbrytningen av den.
• Glykolys - Bryta ner glukosen till energi
• Proteinsyntes - Ökar protein-byggande och då inhibera nedbrytningen.

 

Adiopocyters reaktion på Insulin

Fettvävnader har även här liknande funktion som hos muskel och lever-celler. Vid hög nivå Insulin vill vi lagra energi i form av fett, vid lågt vill vi släppa ut energi (bryta ner fett).

• Rekrytera GLUT4 (insulinkänsliga) kanaler till membranet, vilket ökar glukosintag
• Glykolys - Bryta ner glukosen till energi så de kan bygga upp fett (lipogenes)
• Lipogenesen  - Stimulera bildande och lagring av fett
• Syntes av lipoproteinlipas (LPL) - Detta sätter sig i blodet endotel och är det enzym som bryter ner Chylomikronerna och VLDL till Glycerol och fett (så celler kan ta upp det).

  

 

Insulins och Glukagons interaktion

När vi är i fasta är insulin lågt och glukagonet ökar. Detta så att levern kan frigöra glykogen och ge kroppen glukos. Med detta kan kroppens blodsocker hållas reglerat både under måltid och fasta.

Minskar blodglukos kommer Beta-celler känna av det och insulinproduktionen minska, samtidigt som Alfa-cellerna ökar glukagonen.

Vid längre fasta stimuleras även lipolys (fettnedbrtyning) och proteolys (proteinnedbrytning), så att vi kan förse kroppen med energi. Fettnedbrytningen kommer leda till ketogenes, och acetondoften vid strikt LCHF diet.

Om en diabetiker inte behandlas kommer blodglukoset att öka, samtidigt som cellerna inte kan ta hand in det och nyttja. Detta betyder att cellerna nu istället börjar bryta ner, glukagon-effekten, som leder till utsöndring av aminosyror och fett till blodet, vilket stimulerar  glukagon frisättning (aminosyror). Resultatet blir Glukosuri, vilket gör att glukos kommer utsöndras via urinen och med det högre osmos, dra med sig vatten. Vattnet drar till sig Na+, som sedan ska resorberas i utbyte mot K+, därför får vi även K+ brist.

Denna brist uppstår dock inte i fallet eftersom vi har H+/K+ pumpar som försöker göra sig av med syran (acidos) i blodet. Därför har vi ett neutralt eller överskott av Ka+. 

Personen behandlas dock ändå med K+ eftersom totala kropps-K+ är lågt medan det är högt i blod. När man behandlar med Insulin kommer cellerna ta upp Kalium igen och då sjunkar P-kalium och leder till hypokalimi.

 

Föda och fasta

 

 

 

Blodfettsrubbningar

Dessa ökar risk för ateroskleros.

 

Polygen hyperkolesterolemi - Livsstilsrelaterad

Beror på livsstil och kost i kombination med genetik. Har en mindre koppling till arvet. Man behandlar genom koständring.

 

Sekundär hyperlipidemier

Är ett sekundärt problem till metabola sjukdomar (diabetes, hypothyreos, lever, njure eller inflamamtion/infektion). Återspeglar och normaliseras efter hur graden av den underliggande sjukdomen regleras/botas.

Diabetes => Minskad insulinaktivering => Ökar fettmetabolism (Ökad VLDL, minskad LPL) => Ökade TG (Triglycerider) och minskad HDL (städare).

 

Primär hyperlipoproteinemier

Mutationer hos Apo-proteinerna, receptorer och enzymer kopplat till det.

 

• Familjär Kylomikronemi (LPL-brist)
• Familjär Hyperkolesterolemi (LDL-receptor defekt)
• Familjär Dyslipoproteinemi (ApoE defekt)
• Familjär Hypertriglyceridemi (överproduktion av VLDL)
• Familjär kombinerad Hyperlipidemi (överproduktion av VLDL)

 

Familjär Kylomikronemi - Autosomalt Recessivt (ovanlig)

Mutationer leder till LPL brist (Lipoproteinlipad). LPL hydrolyserar fetter från Kylomikroner och VLDL så att fett kan tas upp av fettceller. LPL finns i membranen.

 

Familjär Hyperkolesterolemi (Autosomalt dominant)

Mutation i gen för LDL receptorn gör att LDL ansamlas i blodet. IDL upptaget hos levern hämmas också, vilket leder till mer IDL omvandlas till LDL.

När LDL inte tas upp hämmas inte kolesterolsyntesen, lever producerar mer => Hyperkolesterolemi. Ökad mängd LDL leder till åderförkalkning.

Behandling med statiner (sänker kolesterolhalten i blodet) eller gallsyrabindare.

Heterozygoter överlever bättre medan homozygoter ofta dör innan 20 års ålder i myokardiell infarkt.

 

 

Ateroskleros - Åderförkalkning

Har nämnt under tidigare veckor, där ådrorna blir tjocka, stela och riskerar spricka och ge tromber. Därför pratar vi här om det som är kopplat till fallet. Resten kan läsa i PBL Fall 12.

 

Riskfaktor

Hyperlipidemi (Hyperkolesterolemi)

När man har en ökad mängd kolesterol i blodet, vilket är en riskfaktor för att utveckla ateroskleros. LDL (Low-Density Lipoprotein) är då den som är mest kopplad till det. LDL delar ut kolesterol till perifer vävnad, medan HDL (High density Lipoprotein) städar upp, för att ta det till levern och utsöndra via gallan. LDL ökar risken och HDL minskar risken för Ateroscleros.

 

Man vill därför minska mängden genom läkemedel eller kostomläggning;

 

• Man vill minska mängden kolesterol och mättat fett (äggula, animaliskt fett, smör osv)
• Minska transfetter
• Öka Omega-3 (fisk)
• Fysisk aktivitet och lite alkohol ökar HDL
• Minska rökning och fetma, då de sänker HDL
• Statiner (läkemedel) sänker kolesterol genom inhibera Coenzym A (HMG-CoA) redukta i levern. Därför skapas mindre kolesterol.

 

Diabetes Mellitus

Kopplas till ökade nivåer av cirkulerande koletsrol och ökar därför risken för ateroskleros. Myokardiell infarkt är dubbelt så vanligt hos diabetiker.

Gangrän (kallbrand) är också 100 ggr vanligare hos personer med diabetes. Kallbrand är spontan vävnadsdöd till följd av dålig cirkulation. Nedkylning, diabetes och åderförkalkning är olika faktorer här.

 

Diabetes Mellitus

Typ 1 diabetes 10%, ”ungdomsdiabetes”

Typ 2 diabates 90% ”åldersdiabetes”

 

Värden för att ha diabetes

• Har man  > 7.0 fasteblodsocker har man diabetes! Punkt!
• HbA1C > 6.5% (48mmol/mol)
• Glukostolerans > 11.1 mM
• Impaired casting glukoset, är ett förstadier till diabetes och det är när man har mellan 6.1-6.9
• Nedsatt glukosttolerans (IGT) på 7.8-11 mM är ökad risk med.

De 2 sista är ”Pre-diabetes”

 

Hyperlipidemi och komplikationer

Vid diabetes har man inte bara högt blodsocker utan också förhöjda blodfetter ”hyperlipidemi”. Dessa ger komplikationer som är det man dör av, inte av diabetes. Man dör av stroke, njutare går sönder osv.

 

Symptom

• Trötthet
• Viktnedgång
• Stora urinmängder
• Ökad törst

 

Ju mer symptom desto mer typ 1 diabetes har man istället för typ 2.

”Dimsyn” - glaskroppen sväller/osmotisk effekt av för höjda glukosnivåer. Då ändras breddvidden. Detta är alltså inte komplikation av diabetes som kan skada. Denna effekt rättar till sig när glukosnivåerna sjunker. 

I typ 1 diabetes ser man lymfocyter och att det sker tidigt I sjukdomsprocessen.

 

Metabolismen

Insulinstimulerad glukosintag: Muskler och fett

 

Stora urinmängder och törst (Polyuri/polydipsi)

Renala tröskel för att återuppta glukos överskrids, vilket gör att glukos kommer ut och drar med sig vatten genom njuren. Tröst kompenserar för förlusten (behålla osmos)

 

Diabetes Ketoacidos (Mycket viktigt och måste läggas in)

Överdriven ombildning av fett till ketonkroppar.

Har man minsta lilla insulin får man inte ketoacidos och därför får man inte det vid diabetes typ 2 utan bara typ 1. Kan ge kardinala arytmier.

 

Kännetecken typ 1 diabetes

• Oftare låg debutålder
• Oftare ketos
• Insulinbrist, lågt C-peptid
• Förlust av betaceller
• Autoimmun mot strukturer i langerhanska öar och 80% insjuknar innan 40 års ålder. IAA, ICA, 1A-2A och GADA.
• Stark associerad till vissa HLA-typer (HLA DR3/DR4, DQ2/DQ8)

 

Kännetecken typ 2 diabetes

• 80-90% av all diabetes
• Insulinresistens och/eller sekretionsdefekter
• Oftare övervikt
• Oftare långsammare insjuknande
• Mildare hyperglykemi

 

Epidemilogi

Ca 400,000 svenskar med diabates (4.5%)

I Malmö har ca 5.8% Svenskar diabetes, bland Irakier har 11.6%. Alltså ungefär dubbelt så hög andel som etniska svenskar.

Incidenten av typ 1 diabetes är högst vid 14 års ålder. De hormonella systemet ändras och belastar då.

Man tror att både arv och miljö spelar in. Miljön verkar påverka mycket då Danmark har hälften av incidensen mot Sverige och där skiljer inte generna så nämnvärt.

Det är typ 2 som är mer ärftlig än typ 1, vilket är tvärtemot vad man tror. Typ 1 är mer miljö.

Samma HLA typer som är associerade med celiaki och därför de är överrepresenterade. Vanligaste HLA bland kaukasier.

 

 

Typ 1 diabetes - Autoimmun sjukdom

En autoimmun sjukdom där de langerhanska öarna förstörs av primärt immun-effektceller som reagerar på endogena beta-cellers antigen. Det är alltså T-cellers self-tollerance som är ur spel. Man tror det är kopplat till kromosomal problem med 6p21 (HLA-D) där då upp till 95% av typ 1 diabetes patienterna versioner av denna.

Man tror att vissa miljöfaktorer är kopplade, som virus (Påssjuka, Rubella, Coxackie B) som då har liknande antigener.

Detta börjar ofta många år innan man märker av själva sjukdomen. Den är inte förrän man bara har ungefär 10% av cellerna kvar som man märker av det.

Det utvecklas främst under barndom och manifesterar sig vid puberteten. De flesta behöver tillskott av insulin för att överleva och i annat fall utvecklas allvarliga metabola komplikationer (ketoacidos och koma).

Vanligaste är GAD65-antikroppar. Svårt att förstå varför eftersom det är intracellulärt protein. Eftersom även friska personer har dessa (3%) så är det svårt att använda föra att förutspå på man har diabetes.

Vid stress vill kroppen öka mängden glukos I blodet och har man då redan problem så får man en extra puff för att debutera diabetes. Processen har pågått ett tag men när stressen kommer tippar man över. När stressen lägger sig kan man återgå till normala nivåerna igen. ”Honey moon”. Längden varierar.

 

Miljöfaktorer typ 1 diabates

Årstids och geografiska variationer

• Virusinfektioner: Coxakie B, Rubella, Parotis, CMV
• Tarmflora, ändringar gör att det debuteras, saker som tas om kanske är toxiska.
• Amning,introduktion av komjölk kan vara triggar för autoimmun reaktioner
• Miljögifter: Nitrosaminer
• Hygienhypotesen: Immunförsvaret utsätts inte för patogener. Tolerans => Autoimmunitet

 

Typ 2 diabetes

Man har insulinresistens och då cellerna svarar sämre på det kommer bukspotten att kompensera med högre nivåer av Insulin.

Det är en multifaktoriell sjukdom som styrs mycket av kost och levnad. Genetiken styr även kraftigt för hur stor risken är, vilket är ännu större än hos typ 1 diabetes.  Typ typer av metabola problem har identifierats:

• Problem för perifer vävnad att ta svara på insulin
• Beta-cellers dysfunktion som visar sig med för lite insulinsekretion vid insulinresistens och hyperglykemi.

 Flera faktorer påverkar som epigenetik, miljö, kost, fysik, aktivitet och genetiska funktioner (förmåga att frisätta insulin). Detta leder till övervikt och insulinresistens. Rubbad insulinfrisättning och insulinresistens. => Typ 2 diabetes.

 

Insulinfrisättning

Viktigast eftersom har man ingen rubbad frisättning kan man inte få diabates typ 2.

Det som händer med tiden är inte att resistensen ökar utan att beta-cellerna bränner ut sig efter ett tag. Det kan ta 20-30 år att röra sig från Normalt till Typ 2 diabetes.

 

Insulinkänslighet

• Vid träning kan man behöva ta hälften av mängden insulin, det ger effekt direkt.
• Insulin ökar mängden Glut4 transportörer vid membranytan. Dessa utövar sedan passiv-transport.
• Vid metabola rubbning som leder till diabetes höjs triglycerider I muskler.
• Metabol rubbning ger upphov till inflammation. Fettväven går från hormonellt aktiva celler till större fettceller. De frisätter cytokiner som inte är bra för insulin-känsligheten.

 

Insulinresistens

Känsligheten för Insulin är nedsatt.

Behandlade HIV personer kan få förstörd fettväv och då spiller det över I annan vävnad och gör en extrem insulinresistens.

 

Insulinresistens orsakas av:

• Defekt signalering i målorgan
• Defekta signalmolekyler
• Toxisk påverkan på signalmolekyler
• Sällsynta ärftliga tillstånd
• Mutation i insulinceptor (Leprechaunism) - ovanligt
• Modern diet "Coca Colization" => Metabol rubbning
• Fysisk inaktivitet "soffliggare" => Metabol rubbning
• Förhöjda blodfetter "Lipotoxicitet"
• Förhöjt blodsocker "Glukotoxicitet"
• Inflammation ger beta-cells dysfunktion

Av 10 som har insulinresistens och fetma är det bara 1 som utvecklar diabetes typ 2. Man måste därför även ha defekter I Beta-cellen.

Övervikt => Insulinresistens => Diabetes. Övervikt driver diabetes.

 

Förhöjda blodfetter och Fria fettsyror

Dessa leder till ökade intracellulära fettnivåer, som är en potent inhibitor av insulins effekt. Det har alltså en lipotoxisk effekt genom att minska aktiviteten av viktiga insulin-signalerande proteiner.

 

Inflammationens roll

Genom att de fria fettsyrorna gör att inflammation skapas genom att pro-inflammatoriska cytokiner utsöndras. Detta leder till perifer insulinresistens och beta-cells dysfunktion.

Ökade mängder FFA i makrofager och beta-celler kan trigga Inflammasomer som leder till sekretion av IL-1B. Denna leder i sin tur till att flera pro-inflammatoriska cytokiner utsöndras.

 

Adiopokiner

Fettceller (Adipose) fungera som ett endokrint organ som kan reagera på extracellulär stimulering. Dessa utsöndrar alltså också IL-1B och andra cytokiner till cirkulationen som svar på ökade nivåer FFA (fria fettsyror).

Adiponectin däremot är ett adipokin som ökar insulin-känsligheten, och antagligen dämpar inflammationssvaret.

 

Peroxisome proliferator-activated receptor-y (PPAR-y)

En nukleär receptor och transkriptionsfaktor som uttryck hos fettceller och är viktig för dess differentiering. Triggas dessa ökar känsligheten för insulin. Detta genom att utsöndra antihyperglykemisk adipokiner som Adiponectin som då får fettceller att lagra FFA istället för levern och skelettmuskler.

Det finns anti-diabetes-medicin som agerar mot dessa receptorer.

 

Beta-cells dysfunktion

Problem hos beta-celler att anpassa sig efter de långsiktiga behoven hos den perifera vävnaden gällande insulin. Speciellt när behoven ökar då insulinresistensen ökar.

I början klarar cellerna av att hantera resistensen genom att öka utsöndringen av insulin. Tillslut orkar de dock inte och leder till minskad mängd beta-celler.

Ökade nivåer av FFA och glukos kan göra att beta-celler utsöndrar pro-inflammatoriska cytokiner som då lockar till sig makrofager och T-celler. Detta leder tillslut till beta-cells dysfunktion och död.

Amyloid är vanligt och oftast hos 90% av de med diabetes typ 2. Islet Amyloid Polypeptid (IAPP), även kallat Amylin, sekreteras av beta-celler i samband med insulin. Dessa onormala aggregering resulterar i amyloid.

IAPP engagerar även inflammosomer och ökar utsöndring av IL-1B, alltså ökar inflammationen och avdödande av de Beta-celler som lever.

 

Monogena former av diabetes

Medan diabetes typ 1 och 2 är komplexa då faller de diabetes in här genom att man har en "loss of function" som gör att man får fenotypen diabetes.

Den största sådan grupp är MODY (Maturity-onset diaetes of young) som kan bero på en inaktivering av gen.   

 

Komplikationer med Diabetes mellitus - Systemen

Dessa risker är de samma oavsett typen av diabetes. Det största och allvarligaste kiomplikationerna med diabetes är

• Njurskador
• Vaskulära abnormaliteter
• Lesioner som stör perifera nerver och ögon

Minst 3 metabola vägar aktiveras i patogenesen av långsiktiga komplikationer

 

1. Formation av AGE (Advanced Glycation End Products) som normalt bildas intracellulärt genom reaktion mellan glukos-prekusor och aminogrupper hos intra och extra-cellulära proteiner. AGE formationen accelereras kraftigt när man har Hyperglykemi. AGE binder till RAGE receptor som finns hos inflammatoriska celler (makrofager och T-celler), endotel och vaskulära glatta muskler. AGE-RAGE komplexet signalerar sedan i kärlen

• Frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner och tillväxtfaktorer
• Skapande av ROS (Reactive Oxygen Species) i endotelceller
• Ökar procoagulerings-aktivitet hos endotelceller och makrofager
• Ökad proliferation hos vaskulär glatt muskulatur och ECM

Bilda cross-länkar mellan andra matrix-protein som gör de svårare att få bort. Detta kan dessutom fungera som fällor för andra proteiner, som LDL, och då ökar bildande av Atheroscleros. Albumin kan fastna i kapillärer och leda till förtjockning av dessa väggarna och microangiopati.

 

2. Aktivera protein Kinas C (PKC) via calcium och DAG. Intracellulär hyperglykemi kan stimulera DAG syntes och aktivera PKC, vilken längre ner aktiverar pro-angiogenetiska molekyler som VEGF (Vascular endothelia Growth Factor). Detta kan man se i retinopati.

 

3. Störningar i Polyol vägen. Vissa vävnader som inte behöver insulin för att transportera glukos (nerver, lins, njure, blodkärl), leder hyperglykemi till en ökad intracellulär glukos som metaboliseras av enzymet Aldose Reductas till sorbitol (en Polyol). Detta blir sedan Fruktos genom en reaktion som kräver NADPH som co-faktor. NADPH behövs också i Glutathione (GSH) som är en viktig antioxidant i cellen.

Eftersom NADPH kommer användas mer till Aldose Reductas kommer mindre kunna användas som antioxidant och leda till mer oxidativ stress i cellen. Detta är anledning till nervskador och diabetisk neuropati.

 

Diabetisk microangiopati

Diffus förtjockning av basalmembranet hos kapillärer leder till svårheter att transportera näringen. Notera dock att trots basalmembranet är tjockare, är dessa kärl mer läckande för plasma-proteiner.  Det är därför som mer protein läcker ut i njuren => Nephorpati och Retinopati

 

Hyaline Arteriosclerosis

Proteininlagring av Hyaline som gör ådrorna hårda mindre flexibla.

I kapillärer kan det istället lagras in i basalmembranet, vilket gör att det blir tjockare och syre får svårare att ta sig ut tillvävnaden. Detta ger då syrebrist (hypoxia) och risk för kallbrand.

 

Atherosclerosis

Kan bilda inlagringar i kärlväggarna som, om de lossnar, kan leda till hjärt-attack och stroke. Vilket är den stora orsaken till dödsfall vid diabetes.

 

Diabetisk retinopati

På retinan bildas "cotton wool spots" och blödningar som skadar synen, kan leda till blindhet.

 

Diabetic Nephropaty - Njurarna

Diabetes kan skada njurarnas afferenta/efferenta och glomerulus. Detta leder till svårigheter att filtrera blodet. Detta kan göra att man behöver dialys.

Hos en normal njuren har glomerulus en barriär som gör att större och negativt laddade molekyler mer repelleras och inte tar sig igenom till filtratet. Därför kommer inte RBC eller Albumin igenom.

Vid ökad mängd glukos i blodet kommer njuren inte att kunna ta upp allt. Basalmembranet blir glykerat och leder till hyaline arteriosclerosis, främst hos efferenta arteriolen. Detta gör att trycket ökar in i glomerulus => Ökad filtration

För att skydda sig kommer glomerulus att förtjocka sig, vilket leder till att gapen blir större och att albumin nu kan filtreras genom.  Filtrations slitsarna växer.

Till en början är det för mycket filtration som sker, men med tiden och störningar kommer filtrationen att minska och man går in i "end stage" njursjukdom.

• Glomerulära lesioner
• Renala vaskulära lesioner, primärt arterioskleros
• Pyelonephritis, akut eller kronisk inflammation av njuren

 

Autonoma nervsystemet

Kan skada nervsystemet och göra att det inte fungerar korrekt, med symptom som svettningar.

 

Sår

Dåligt blodflöde ihop med nervskador kan leda till sår som är svårläkta, i värsta fall måste amputeras pga Kallbrand. Gangrän är 100 gågner vanligare hos person mer diabetes.

 

Koma

Vid typ 1 diabetes kan man hamna i koma av näringsbrist då insulin-nivåerna sjunker för lågt och socker ansamlas i blodet. Samtidigt kommer fettet att ombildas till ketonkroppar och ge en acetondoft.

Vid typ 2 diabetes kan man hamna i hyperosmolar nonkeotic coma. Detta beror på att man har för mycket osmolaritet (pga socker) i blodet och detta driver ut vätska. Man blir dehydrerad och tillslut hamnar i koma. Detta skiljer sig från den koma man hamnar i av insulin-brist genom att man här inte doftar aceton.

 

Insulin

Insulin stimulerar Na+/K+ pumpen att ta in K+ till cellerna igen. Utan Insulin kommer K+ att ansamlas extracellulärt.

K+ byts ut mot H+ och eftersom man med typ 1 diabetes får ketoacidos kommer mycket H+ att finnas i blodet.

Insulin ökar upptaget av socker och aktiverar de processer som gör att det lagras som fett och man bygger proteinet. Samtidigt hämmar det nedbrytning av fett och protein.

Eftersom Insulin är ett anabolt hormon kommer brist att leda till katabolt läge i kroppen. Muskler och fett slutar lagra glykogen och tömmer sina förråd.

Nedbrytning av protein och fett följer vilket ger viktnedgång och muskelsvaghet.

Avsaknaden av insulin kommer vidare leda till aktivering av LPL (Lipoprotein lipas) och öka nedbrytningen av fett till Fria fettsyrar (FFA) som oxiderar i levern och bildar ketoner. Ketoner är ett nödläge vid svält för att tillgodose hjärnan med energi. Ketonerna leder till sänkt pH och metabol ketoacidos.

 

Typ 2 diabetes

När beta-cellerna producerar mer insulin blir de större och fler (Hyperplasia och Hypertrophy). Samtidigt som insulin skapas kommer de även att bilda Amylin som lagras i de langerhanska öarna.

 

Graviditetsdiabetes

Man kollar alla vid V25 genom 2h belastning. 0.3% hittar man störd glukosomsättning. Man har kontroller och reglerar så de inte har för mycket socker I blodet då det ger förstorat barn och komplikationer vid födsel.

 

MODY diabetes

MODY (Maturity onset diabetes), tonårsdiabetes. Vanligaste genetiska monogena diabetesformen, 3-5% av de med diabetes har denna.

Det som är muterade är oftast styrelement I pankreas. Detta kan man misstänka vid insjuknande vid tonåren och saknar antikroppar (typ 1). Påminner därför om typ 2 men man är ung. Dessa ska ha annan behandling, INTE insulin.

Sulfuniuria är bättre då man mår dåligt av insulin. De behöver hjälp att ta in insulin I cellerna. Detta tas som en tablett om dagen.

 

 

Diagnostik diabetes

FP-Glukos (faste-värde glukos) är åldersberoende och nyfödda ska ligga väldigt lågt. > 18 år ska man var mellan 4.2-6.3

 

P-Glukos

Det spelar roll om man tar vid ven eller kapillär när man har ätit (ej fasta). Detta är för att blodet passerar fingertoppen och sedan till venerna. Då har det hunnit konsumerats I vävnaden innan det når venerna.

 

2.timmar glukosbelastning

Oral Glukos ToleransTest (OGTT). Kan vara svår att tolka faste-värdet eller patienten inte kommer fastande och svåra att få fastande. Då kan man göra belastningstest.

Bara 30 % av patienter har både patologisk faste-värde och 2h glukosbelastningsvärde. Resten har bara en av dem.

 

 

Patientfall

Har tagit kaffe, xylitol-tuggummi och rökt.Koffein påverkar nerver ihop med cigaretter (anti-insulin).

Därför kan man inte göra belastningstest. Blodprov ska inte tas eftersom det inte går att bedöma.

 

HbA1c

Mäter senaste 2-3 månadens sockerbelastning. Diabetes vid > 48mmol/mol.

Går bara att använda på typ2 diabetes eftersom typ 1 diabetes har ett för snabbt förlopp.

Barn och gravida har annan metabolism och går därför inte där heller.

Risker med HbA1C är att allt som påverkar RBC omsättning kommer ge falska värde. Omsätts de snabbare får man falskt lågt värde (cellerna lever mindre).

En del tillstånd påverkar glykosyleringen av Hb: Kronisk njursvikt, uttalad alkoholism

Analysen kan påverkas av hemoglobinopatier och höga triglycerider.

 

Vad är socker

Xylitol och sorbitol är ett sötningsmedel med kalorier. Är man van ätare blir man mindre bubblig (vänjer sig) och man tar upp lite själv.

 

 

 

Fetma

För att ha koll på om någon har risk fetma eller risker har man olika mått som;

• BMI (kg/m^2)
• Midjemått (cm)
• Kroppsfett (%)

 

BMI

• Vikt (kg) / (längd (m) ^2)
• Övervikt: BMI > 25
• Fetma: BMI > 30

 

Epidemiologi

Fettprocent och midjemått skiljer sig mellan kvinnor och män. Enligt SCB var 2012 hela 47% av Sveriges befolkning överviktiga. De med dålig utbildning och psykisk sjukdom är överrepresenterade.

Tittar man däremot på USA är upp mot 33% av befolkningen överviktiga och närmare 40% är feta, vilket är de högsta siffrorna i världen.

 

Risker med fetma

Fetma ökar riskerna för typ 2 diabetes kraftigt desto högre BMI man har, exponentiellt. Många andra sjukdomar ökar också, som Hypertoni, stroke, depression och ledbesvär.

 

 

Basalt energibehov

BMR kvinnor = 665 + (9,6 x vikt) + (1,8 x längd) - (4,7 x ålder)

BMR män = 66 + (13,8 x vikt) + (5 x längd) - (6,8 x ålder)

Vi stress eller fysisk aktivitet multiplicerar man med 1.2-2.

 

Mag-tar hormoner

• Peptid YY: Stimulerar mättnadskänsla
• Pancreatisk Polypeptide: Saktar ner tarmmotilitet
• GLP1 (Glukagon Like Peptide 1): Ökar insulinutsöndring, minskar matintag
• CCK: Stiger vid matintag och minskar det
• Ghrelin: Ökar aptiten

 

Kosten

För att kontrollera sin övervikt kan man sätta en gräns för energiintag eller ändra kostens komposition. Det finns dock inte klara bevis för att det påverkar energiupptag eller energiutgifter, men hunger och mättnad.

Drar man ner på kosten gäller det att ha tillräckligt med protein (>1.6g/kg) för att säkerställa muskler inte försvinner.

Alla dieter som uppfyller detta fungerar.

Motion är ofta otillräckligt för att gå ner i vikt, främst för att mängden rörelse som krävs för att få bort kalorier är för mycket. Det har dock positiv effekt på hälsa.

 

Läkemedel

• Xenical - hämmar GI lipaser men ger en malabsoption
• Saxenda - GLP-receptor agonist
• Mysimba - Kombination av opoidantagonist och serotonin, Noradrenalinåterupptagshämmare

 

Kirugi - Bariatrisk

• Gastric bypass: koppla förbi magen. Har snabb effekt på diabetes. PPY och GLP1 stiger några dagar efter operation.
• Gasttric bandning
• Biliopancreatisk diversion
• Sleeve

 

• Den effektivaste behandlingen för fetma
• God effekt mot metabola komplikationer, ffa diabetes
• Skall ses som en behandling mot metabola komplikationer

 

Metabola syndromet

Har fler komponenter, hypertoni, övervikt, diabetes typ 2.

 

Lipoproteinmetabo

Celler kan inte transportera intakta triglycerider över membran utan måste vara lösa fettsyror.

 

 

Kylomikroner

B48 och är största, har mycket triglycerider, går från tarm till lymfa och sedan blodet.

När de når blodet tar de upp andra apo-lipo-proteiner: C1, C2, C3 och E.

Binder till Heparansulftat på endotelceller och hydrolyseras av LPL. Triglycerider blir då fettsyror som kan tas upp (eller bindas till albumin I plasma).

 

När kylomikronen släppt massa fett kommer C1 och C3 inte kunna finnas kvar på den och levern kan nu ta upp det som är kvar. C1 och C3 hämmar alltså upptaget. ApoE binder till LDL och LRP (LDL relaterat protein) och tas upp av levern.

 

Levern

Tillverkar triglycerider vid energiöverenskommelse (främst måltid) och när man vid fasta frisätter fettsyror från fettceller vid fasta.

 

VLDL

Den tillverkar VLDL och är lik kylomikronen men är mindre, mer kolesterol och B-100 istället för B-48.

Namnen B-100 och B-48 beror på splicing hur mycket av protein som används.

 

Tar också upp ApoC och ApoE I blodet.

Hydrolyseras till IDL gradvis av LPL

Kryper och tappar ApoC

Internaliseras av ApoE bindnin till LDL -receptorn.

IDL partiklar kan även fungera ApoE och blir då LDL

 

LDL

Ktriglyceriddelen är nästan helt hydrolyseras och kolesterolrik.

Liten partikel som kan passera ut till interstitialrummet och förse celler med kolesterol

Enda apo-proteinet kvar är B-100 => Binder sämre till LDL receptorn än ApoE

Har för lång halveringstid, -3 dagar (1-4h mot kylomykroner, VLDL, och IDL)

Tas den inte upp av LDL receptorer blir det härsken och vanliga celler vill inte ha den. Då tas den upp av kärlväggar och elemineras då via makrofager.

 

Kolesterol I cellen

Vid sterolbrist I cellen klyvs sterol SREBP från ER och går till kärnan. Detta uppreglerar HMG-CoA resultats.

Alla celler kan producera det men inte bryta ner det. Det ger ingen energi och bryts därför inte ner. Man kan förestra den och I så fall lagra den.

 

Fettväven

Det som kommer från fettväven är oestifierade fettsyror och inte FFA då de måste vara bundna till Albumin, vilket det finns mycket av.

Frisätts från fettväv genom hormonkänsligt lipas som stimulerar hydrolys av triglycerider.

En stor del tas upp av levern och återkommer som triglycerider till plasma (VLDL)

 

HDL

Proteinrik och saknar ApoB (alla andra har). Exporteras och tas upp som hel partikel. HDL både kryper och växer I blodet.

Apo-A1 cirkulerar och sitter på kylomikroner. Dessa gör att cellmembranet blir tillgängligtför kolesterol.

Mer kolesterol kan tas upp via ABCG1 och SR-B1.

LCAT (lecitin-kolesterolacetyltransferas) förestrar kolesterol till hydrofob kärnkomponent, annars kan det ramla av. Därför är en mogen HDL partikel sfärisk.

Innehåller oftast Apo-A2

HDL tar upp ytkomponenter från kylomikroner och VLDL när de krymper. Mediernas av PLTP

HDL kan byta kolesterol-ester mot Triglycerider från kylomikroner och VLDL.

Triglyceridelen I HDL kan sedanhydrolyseras I levern av hepatisk lipas (likt LPL). Det mindre HDL kan sedan hämta upp ännu mer kolesterol.

HDL lämnar alltså inte kolesterol direkt till levern utan det går in I levern via VLDL och kylomikroner tas upp som hela partiklar I levern.

 

Sammanfattning

VLDL och LDL har ApoB och är aterogena.

HDL innehåller Apo-A! Och är kärlskyddande.

 

Hyperlipidemi

En ökning av totalkolesterol från 5.2 till 6.2 ökar hjärt-kärl med 200%. Ca 25% av svenskar har ogynnsamt höga blodfetter.

Primära orsaker

 

Sekundär hyperlipidemi

Här ska man inte ge lipidsänkande utan behandla underliggande orsak.

Nefrotiskt syndrom är när glomerlus släpper igenom. Lipo-proteiner är stora så de kommer vara kvar. Albumin är negativ så det är på gränsen för att läcka ut. Därför inte mer läcker ut, både albumin och passagen är negativa (repellerar varandra).

 

Insulinresistens

Bukfettväv är särskilt lipolytiskt aktiv, kan frisätta stora mängder snabbt.

Stora mängder fett kan minska insulinelemination med insulinresistens som följd. Högre doser ger viss tolerans.

Fettväv friger Leptin, Resistin, Adiponektin som ändrar insulinkänsligheten.

Vid insulinresistens aktiveras inte LPL I fettväv som det skall. VLDL och Kylomikroner blir kvar längre.

Större frisättning av FFA från fettväv (insulin hämmar normalt hormonkänsligt lipas, det I cellen. Dessa fettsyror görs om av levern till VLDL eller lagras I levercellen (steatos).

Kommer därför få Triglycerdiemi.

Insulin hämmar normalt levern från att syntetiserar väldigt stora VLDL partiklar (VLDL1). Dessa finns I större mängder vid insulinresistens och leverförfettning (metabola syndrom).

 

Stor VLDL ger litet LDL

• VLDL utbyter regelbundet kärnkomponenter med mindre lipoproteinet LDL.
• Stora triglyceridrika VLDL-partiklar ger triglyceridrika LDL-partiklar
• Triglyceriden hydrolyseras sedan av hepatisk lipas och blir extra små aterogena LDL patiklar

Detta utbytesmekanism gäller även HDL som är viktig för återtransport av kolesterol. Därför små HDL-partiklar och lågt HDL-kolesterol vid insulinresistens/metabola syndromet.

 

Typiskt möter vid typ 2-diabetes

• Höga triglycerider
• Lågt HDL-kolesterol
• Små LDL-partiklar (men normalt LDL kolesterol)

 

ApoB/LDL

• Alla ApoB partiklar är aterogena
• Hjärt/kärlsjuka har förhöjt LDL, mindre vanligt med triglycerider
• Exakt en ApoB finns hos varje kylomikron, VLDL, LDL
• Apo-A1 är I princip likvärdigt med HDL-kolesterol och en riksmarknaden
• Höga HDL är skyddande men samtidigt finns ingen terapeutiskt vinst med att höja HDL eller ApoA1.

 

Behandling

Statiner förstabehandling för sänka LDL. Hämmar HMG-CoA resultats.

Hämmar man LDL produktion kommer levern uttrycka mer LDL receptorer för att ta upp från blodet.

Viss risk att få diabetes typ2 och leverpåverkan, därför ger man inte alla det.

Resonerat binder gallsten I tarmen så att enterohepatiska kretsloppet bryts och mer gallsyra syntetiseras I levern.

Ezetimib hämmar upptag av kolesterol I tarmen

Fibrater reducerar leverns triglyceridtillverking (aktivera cellkärnareceptorn PPAR-alfa) och sänker FFA och höjer HDL kolesterol

 

Hypertoni

Blodvolymen styr CO

140/90 mm Hg är gränsen för hypertension, och sedan kan det vara nivåer över. Man kan ha bara systolisk hypertension där diastoliska fortfarande är < 90.

Hypertension skiljer inte mellan könen men männen och högre ålder har risk för komplikationer I samband med det.

Hypertension är största risken för kardiovaskulär sjukdom. Fysisk inaktivitet är ungefär lika stor och rökning är en stor riskfaktor med.

Isolerad systolisk hypertension är vanligast, kombinerad (dia+sys) där mellan och minst den isolerade diastoliska. Riskerna vid hypertension är kopplat till främst systoliska trycket.

Med åldern minskar mängden elastin och kollagen ökar, vilket gör att wind-Kessel kärlen och aorta roten inte kan variera sin storlek så mycket. Detta gör att systoliska trycket ökar. Diastoliska ökar inte lika mycket, så pulstrycket ökar.

De flesta är utan symptom och upptäcks vid rutinundersökning på VC. Det är också en risk om gör att man undermedicinerar. Patienten mår ju inte dåligt och I värsta fall får de biverkningar av medicinen.

Blodtryck mäts internationella sittandes efter 5 min vila I höjs med hjärtat.

Vanligast är primär eller essentiell hypertension. Vanligast är då njur-artär stenos.

De flesta tror att störningar av Na+ är viktiga för hypertension, vilket man också ser att högt Na+ intag är kopplat till hypertension.

Livsstilsförändringar är kraftfulla för att sänka blodtryck, medan då läkemedel ger liknande som en förändring. Problemet med livsstil är att det är svårt att få folk att ändra kost, träning, Na+ osv.